南京医科大学附属南京医院丨Myo1f 通过 MRTFA-ITGB2 轴调控单核细胞黏附,为动脉粥样硬化提供新治疗靶点

首先通过临床样本对比分析 Myo1f 在 CAD 患者与非 CAD 患者 PBMCs 中的表达差异；随后利用 Myo1f 敲除小鼠与 Apoe⁻/⁻小鼠杂交构建动脉粥样硬化模型，结合骨髓移植实验明确造血细胞中 Myo1f 对疾病进展的影响；接着在细胞层面通过敲低 / 过表达 Myo1f、MRTFA、EPLINα，结合黏附实验、实时荧光定量 PCR、Western blot 等技术，探究 Myo1f 对单核细胞黏附及 ITGB2 表达的调控作用；再通过免疫共沉淀、质谱分析、免疫荧光等验证 Myo1f 与 EPLINα 的相互作用及对细胞骨架聚合、MRTFA 核转位的影响；最后利用 MRTFA 抑制剂 CCG-1423 在小鼠模型中验证其治疗潜力，全面解析 Myo1f 调控动脉粥样硬化的分子机制。

CAD 患者 PBMCs 中 Myo1f 表达水平显著高于非 CAD 患者；Myo1f 敲除可显著减少 Apoe⁻/⁻小鼠主动脉粥样硬化斑块面积、脂质沉积及斑块内 ITGB2 表达，且不影响小鼠体重和血脂水平；骨髓移植实验证实造血谱系来源的 Myo1f 是促进动脉粥样硬化进展的关键；Myo1f 通过特异性上调 ITGB2 表达增强单核细胞与内皮细胞的黏附，对其他整合素亚型无显著影响；Myo1f 与 EPLINα 相互作用并共同结合 F-actin，稳定细胞骨架聚合，降低游离 G-actin 浓度，促进 MRTFA 从细胞质向细胞核转位，进而上调 ITGB2 转录；MRTFA 抑制剂 CCG-1423 可剂量依赖性降低 ITGB2 表达，显著缓解 Apoe⁻/⁻小鼠动脉粥样硬化病变，且无明显肝肾功能毒性。

本研究首次揭示了非常规肌球蛋白 Myo1f 在动脉粥样硬化中的促病作用及分子机制，证实 Myo1f 通过招募 EPLINα 稳定 F-actin，促进 MRTFA 核转位，上调 ITGB2 转录表达，增强单核细胞与内皮细胞黏附，最终加速动脉粥样硬化进展，且 MRTFA 抑制剂 CCG-1423 具有潜在治疗价值，为该疾病提供了新的治疗靶点；但研究存在一定局限性，仅聚焦 Myo1f 在单核细胞中的作用，未探究其在中性粒细胞、淋巴细胞等其他免疫细胞中的功能，且未明确 Myo1f 是否通过调控微管乙酰化等其他途径影响疾病进展，同时缺乏体内直接证据证实 Myo1f 的促动脉粥样硬化作用依赖 MRTFA，此外，目前尚无成熟的 Myo1f 特异性抑制剂，其与肌球蛋白家族其他成员的高同源性可能影响药物靶向性，系统性抑制可能干扰免疫监视功能，未来需在人源化模型中进行临床转化验证，同时优化药物设计及组织特异性递送策略。