南京大学,又发Science Advances!!

结直肠癌（CRC）是消化系统常见恶性肿瘤，其发病率与死亡率在全球分别位居第二位和第三位。

尽管遗传易感性与环境因素是结直肠癌发生的明确诱因，但肿瘤进展的分子机制仍未完全阐明。

当前临床诊疗以分子分型为指导，采用手术联合全身化疗、分子靶向药物以及针对生物标志物筛选患者的免疫治疗等多模式策略。

尽管治疗手段不断进步，5 年生存率仍不尽如人意，晚期患者尤为突出。

面对发病率高、死亡率高、治疗效果有限等持续挑战，亟需发现新的分子靶点并阐明结直肠癌发生机制，以开发更有效的防治策略。

脂质代谢重编程已逐渐被公认为肿瘤的重要特征。

越来越多证据表明，脂质代谢异常（如脂质异常蓄积、脂合成与脂分解紊乱）与结直肠癌进展密切相关。

值得关注的是，特定脂质分子包括脂肪酸、胆固醇衍生物及氧化脂质均参与结直肠癌的生长、存活与转移。

因此，关键脂质代谢酶已成为极具前景的治疗靶点。

尽管取得上述进展，脂质代谢重编程驱动结直肠癌发生的精确分子机制仍未完全阐明，这已成为开发靶向代谢疗法的关键障碍。

极长链脂肪酸延长酶 6（Elovl6）是脂肪酸合成中的限速酶，可催化 C14、C16、C18 饱和及单不饱和脂肪酸的延长反应。

既往研究表明，Elovl6 在肥胖及相关代谢疾病（包括胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝病）中发挥重要作用。

近期研究证实 Elovl6 与炎症性疾病密切相关，可缓解高脂饮食诱导的肝脏炎症、抑制肺纤维化、调控皮肤机械性损伤。

此外，Elovl6 还参与多种肿瘤（包括结直肠癌）的细胞增殖与凋亡过程。

然而，Elovl6 在结直肠癌进展中的确切机制及其对代谢重编程的影响仍知之甚少，亟待深入研究。

南京大学王婷婷/华子春教授、庄红芹副教授等携手发现，与癌旁正常组织相比，Elovl6 在结直肠癌患者肿瘤组织中表达降低。

为进一步探究 Elovl6 在结直肠癌中的功能，我们构建了Elovl6全身敲除（KO）小鼠与结肠特异性敲除（CKO）小鼠。

结果证实，Elovl6 在体内作为抑癌基因发挥作用。

机制上，Elovl6 敲除可导致肠道菌群失调与代谢改变，进而促进肿瘤发生发展。

此外，Elovl6 以硬脂酸（SA）依赖方式，通过抑制线粒体融合蛋白 1（MFN1）的泛素化，调控线粒体动力学。

这些发现表明，Elovl6 有望成为结直肠癌中新型预后标志物与潜在治疗靶点。

王婷婷，南京大学医学院副院长、教授、博士生导师，医学博士，主要从事肿瘤免疫学研究。她于2009年获南京大学医学院肿瘤学博士学位，曾赴美国匹兹堡大学及MD安德森癌症中心深造。其研究聚焦肠道微生态与肿瘤发生机制，揭示了白色念珠菌促进结肠癌进展的分子通路 [3]，并阐明了肿瘤相关成纤维细胞调控结肠癌干性和化疗耐药的新机制 [4]。她主持国家自然科学基金等课题20余项，发表多篇SCI论文。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz2892