9.6/Q1,郑州大学和南京医科大学联合突破!scRNA-seq+TCGA数据库锁定HCC新靶点:PSMD1-RTKN轴破解免疫治疗耐药,协同抗PD

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中文标题：PSMD1抑制通过调节肝细胞癌中的RTKN/β-连环蛋白/PD-L1轴，抑制肿瘤进展并增强抗肿瘤免疫

发表期刊：CDD

发布时间：2026年1月

影响因子：9.6

整合 TCGA、ICGC 公共数据库及 scRNA-seq 数据，通过机器学习筛选关键基因；采用免疫组化、Western blot 验证 PSMD1 在 HCC 组织及细胞系中的表达；借助 CCK-8、菌落形成、EdU、流式凋亡等实验探究其体外功能；利用 Co-IP、质谱分析筛选互作蛋白；通过裸鼠皮下移植瘤、原位瘤模型验证体内功能及与抗 PD-1 治疗的协同作用。

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PSMD1 在 HCC 中高表达且与不良预后相关

TCGA、ICGC 数据库分析显示，HCC 组织中 PSMD1 mRNA 水平显著高于癌旁组织（图 1F），免疫组化及 Western blot 验证其蛋白高表达（图 1G-K）。高表达 PSMD1 与肿瘤大尺寸、高 TNM 分期、高 Edmondson 分级相关（表 1），且患者总生存期更短（图 1I），TIDE 评分提示免疫治疗应答更差（图 1E）。

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PSMD1 敲低抑制 HCC 增殖并促进凋亡

在 MHCC-97H、HCC-LM3 细胞中敲低 PSMD1 后，CCK-8、菌落形成及 EdU 实验显示细胞增殖能力显著降低（图 3C-E），流式凋亡实验及 Western blot 证实凋亡率升高，BCL-2 表达下调、BAX 表达上调（图 3H-I、S1K），表明 PSMD1 在 HCC 中具有促癌功能。

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PSMD1 通过 RTKN/β-catenin 轴调控 PD-L1 表达

scRNA-seq 数据分析显示 PSMD1 与 β-catenin 通路正相关（图 4A），敲低 PSMD1 可降低 β-catenin 蛋白水平及下游靶基因（CyclinD1、c-Myc 等）表达，减少 PD-L1 转录（图 4B-F）。Co-IP 及质谱鉴定 PSMD1 与 RTKN 互作，通过抑制其泛素化稳定 RTKN 蛋白（图 5A-N）。RTKN 可结合 AKT 并促进其磷酸化，进而激活 β-catenin 通路（图 6A-G）。

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PSMD1 敲低增强抗 PD-1 治疗疗效

裸鼠皮下移植瘤模型中，PSMD1 敲低组肿瘤体积和重量显著减小，Ki67、RTKN、PD-L1 表达降低（图 7A-E）。原位瘤模型显示，PSMD1 敲低与抗 PD-1 治疗联合使用时，肿瘤抑制效果最显著，CD8⁺T 细胞浸润增加（图 8A-F），证实 PSMD1 敲低可增强免疫治疗敏感性。

本研究揭示 PSMD1 在 HCC 中高表达，通过稳定 RTKN 蛋白、激活 AKT/β-catenin 通路促进 PD-L1 表达，加速肿瘤进展。敲低 PSMD1 可抑制 HCC 增殖、促进凋亡，并增强抗 PD-1 治疗疗效，PSMD1/RTKN/β-catenin/PD-L1 轴为 HCC 治疗提供新靶点。