IF33!南京医科大学一附院凭“国自然“登顶双一区TOP,揭示肝癌脂肪酸代谢全新调控轴!

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本研究构建患者来源 HCC 类器官，结合单细胞与空间转录组筛选 FAM 相关基因，证实 eIF3F 在 HCC 中高表达且与恶性程度及脂质代谢密切相关，是潜在的肿瘤标志物（图1）。

图3.eIF3f增强HCC中的脂肪酸合成和脂质积累

通过多组学筛选证实 ACSL4 是 eIF3f 的关键靶蛋白，二者直接结合并定位于特定结构域，位点突变可破坏相互作用，介导 HCC 脂肪酸合成与恶性调控（图4）。

图4.eIF3f特异性结合脂肪酸合成关键因子ACSL4

研究证实 eIF3f 与 ACSL4 表达正相关，eIF3f 通过 MPN 结构域发挥去泛素化作用，在 K148 和 K536 位点稳定 ACSL4 蛋白，抑制其蛋白酶体降解（图5）。

图5.eIF3f抑制K48链接的泛素介导的ACSL4蛋白酶体降解

实验证实 SRPK1 通过磷酸化 eIF3f 的 Ser266 位点，增强其与 ACSL4 的相互作用，该磷酸化修饰是二者结合的关键调控机制（图6）。

图6.SRPK1介导的eIF3f Ser266磷酸化促进其与ACSL4的相互作用

研究表明 eIF3f 可重塑 HCC 免疫微环境，敲低 eIF3f 能提升 CD8+ T 细胞浸润与杀伤功能，临床样本证实其与 ACSL4 正相关、与抗肿瘤免疫呈负相关（图7）。

图7.eIF3f水平升高与HCC中CD8+ T细胞浸润减少相关

LNP‑siEif3f 联合抗 PD‑1 治疗肝癌，可显著抑制肿瘤生长、延长生存期，并增强 CD8+ T 细胞浸润与杀伤功能，为 HCC 免疫联合治疗提供新策略（图8）。

图8.靶向eIF3f可减轻小鼠肿瘤负荷并增强抗PD-1疗法的疗效