IF5.9!南京中医药大学“网络药理学+分子对接”轻松发二区!机器学习锁定3大靶点,思路清晰易复刻!
- 2026-04-17 13:37:30
引言
你是否想过，验证一张传承千年的古方，答案或许藏在现代生物信息学与单细胞测序的交叉验证中？
南京市中医院团队在《Frontiers in Immunology》发表研究，整合网络药理学、转录组分析、机器学习、单细胞测序、分子对接及多种动物模型验证。
研究首次系统阐明痹痛合剂通过调控MMP9、MMP2和SPP1，介导细胞外基质重塑与免疫微环境调节，是治疗骨关节炎的核心机制，并发现其活性成分木犀草素可直接靶向MMP9，为传统中药复方的现代化应用提供了科学依据与新靶点。
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01
文献解读
- Literature interpretation -
标题：基于生物信息学和网络药理学识别与Bitong混合物相关的潜在生物标志物，并探索相关机制
发表期刊：Frontiers in Immunology
发表时间：2026年2月13日
影响因子：5.9/Q2
1
研究背景IBackground
骨关节炎（OA）是一种慢性退行性关节疾病，以关节软骨破坏、滑膜炎症和软骨下骨硬化为主要特征，严重影响患者生活质量并带来沉重社会经济负担。
2
研究方法I Methods
利用公共转录组数据结合网络药理学，筛选痹痛合剂治疗骨关节炎的潜在靶点；通过LASSO回归与Boruta机器学习双重筛选，鉴定MMP9、MMP2和SPP1为核心生物标志物。进一步通过分子对接预测活性成分与靶点的结合能力，并利用单细胞RNA测序数据解析标志物在软骨细胞亚群中的特异性表达。
3
研究亮点I Highlights
🧠 多维组学整合策略
基于公共数据库转录组与单细胞数据，首次系统整合网络药理学、机器学习和实验验证，揭示痹痛合剂治疗骨关节炎的潜在分子机制。
🎯 锁定关键治疗靶点
通过双重机器学习算法精准筛选，明确 MMP9、MMP2 和 SPP1 为BM治疗OA的核心生物标志物。
🔬 单细胞精确定位
单细胞测序揭示三个标志物主要富集于 肥大软骨细胞、炎性软骨细胞和纤维软骨细胞，为BM的细胞层面作用靶点提供新见解。
⚡ 强效分子结合预测
分子 docking 显示BM活性成分 木犀草素与MMP9结合能达-10.1 kcal/mol，提示其可能作为直接抑制剂发挥作用。
🧪 体内实验双重验证
大鼠OA模型证实BM不仅显著改善关节病理损伤，同时有效 逆转MMP9、MMP2和SPP1的异常高表达，形成从预测到验证的完整证据链。
4
研究思路Iapproach
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02
研究结果
- Findings: -
01
大鼠模型缓解骨关节炎症状
图1 三组大鼠的关节软骨组织Safranin染色图像
(A) 大鼠膝关节照片：OA组关节明显增生、炎症，而BM治疗组有所改善。
(B) Lequesne MG评分：OA组在3–7天评分最高，BM治疗组在第28天评分显著下降。
(C) H&E染色：OA组软骨增生、细胞层数增多、纤维组织增厚；BM组改善明显。
(D) 番红染色：OA组软骨严重丧失，BM组软骨保存较好。
02
64个候选基因鉴定与功能富集
图2 GSE114007数据集中差异表达基因的火山图
(A-B) 差异表达基因（DEGs）分析：共识别2476个DEGs。
(C) 与BM药物靶点交集后获得64个候选基因。
(D-E) GO和KEGG富集分析：候选基因主要参与缺氧反应、TNF信号通路、AGE-RAGE通路等。
图3 PPI网络中部分基因相互作用的示意图
(A) 部分基因互作网络示例。
(B) MCODE插件识别出最高连通性基因簇。
(C-E) 使用Degree、Betweenness、Closeness算法筛选。
(F) 三个算法交集得到7个关键基因：MMP9、MMP2、SPP1、PTGS2、SERPINE1、TNF、FN1。
03
机器学习分析
图4 LASSO回归分析结果显示，6个特征基因在误差最小时被识别出来
(A) LASSO回归：筛选出6个特征基因。
(B) Boruta算法：筛选出5个特征基因。
(C) 交集得到5个关键特征基因。
(D) 在两个数据集中，MMP9、MMP2、SPP1在OA组中显著上调。
(E) ROC曲线：三者AUC均 > 0.7，具良好诊断性能。
图5 潜在生物标志物指标图，显示对应三个潜在生物标志物
(A) 基于MMP9、MMP2、SPP1构建的Nomogram图。
(B) 校准曲线：C-index = 0.861。
(C) DCA分析：联合模型的净收益优于单个标志物。
(D) ROC曲线：AUC = 0.861，模型预测性能良好。
04
潜在生物标志物信号通路
图6 潜在的生物标志物共同参与系统性红斑狼疮的信号通路
(A-C) GSEA分析：三者共同参与系统性红斑狼疮通路；MMP9/MMP2富集于核糖体通路；MMP9/SPP1富集于剪接体和神经活性配体-受体相互作用通路。
(D) GGI网络显示与三者相关的TOP20基因和7条信号通路。
图7 呈现了xcell分析对64种免疫细胞浸润的结果
(A) xCell分析显示64种免疫细胞浸润情况。
(B) 22种免疫细胞在OA组中浸润显著升高，8种降低。
(C) 相关性分析：MMP2与活化树突状细胞（aDC）正相关（cor = 0.66）；SPP1与CD4+中枢记忆T细胞负相关（cor = -0.75）。
05
分子对接预测BM化合物
图8 图示草药-活性化合物-基因网络
(A) lncRNA-miRNA-mRNA网络：涉及25个miRNA、24个lncRNA和3个标志物。
(B-D) 转录因子预测：FOS、EP300、TRIM28分别为MMP9、MMP2、SPP1的关键TF。
(E) 草药-活性成分-基因网络：涉及4味中药和3种活性成分。
分子对接：木犀草素与MMP9结合最强。
03
文章小结
- Summary of the article -
本研究通过整合多组学分析与实验验证，首次系统揭示了痹痛合剂（BM）治疗骨关节炎的潜在分子机制。研究成功鉴定出 MMP9、MMP2 和 SPP1 三个核心生物标志物，并证实BM能有效下调其在OA中的异常高表达。
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