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【JOC】南京工业大学赵莉莉课题组:Ru-PNNH催化酰胺氢化的三活性位点协同机制的DFT解析

2026-04-17 12:32:04

导语

酰胺作为构成蛋白质及多种合成聚合物的基本单元，因其强大的共振稳定能而表现出极高的化学惰性。传统工业上的酰胺加氢反应往往依赖于高温、高压（200℃以上，200bar以上）的严苛条件，极大限制了其在精细化学品及药物中间体合成中的广泛应用。近日，南京工业大学赵莉莉教授课题组利用密度泛函理论（DFT）计算，对Milstein教授报道的Ru-PNNH钳形配合物催化酰胺加氢过程进行了全景式的机理剖析。研究精准识别了催化剂框架内三个各具功能的活性位点：膦侧翼亚甲基（C1）、胺侧翼亚甲基（C4）及配位氨基（N1），并深入探讨了它们在反应循环不同阶段的协同逻辑。机理研究表明，该反应经历了预催化剂活化、脱氨基生成伯胺以及醛还原三个关键阶段，其中脱氨基过程中的C-N键断裂被确定为整个循环的选择性与活性控制步骤。通过对反应路径中芳香性演变（NICS分析）与电子结构（NBO分析）的精细刻画，该工作不仅合理解释了实验中观察到的静态稳定物种，更为设计新一代高效、高选择性的金属-配体协同催化剂提供了重要的理论依据。相关研究发表于J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.5c02620）。

研究背景

酰胺作为构成蛋白质、药物分子及合成纤维的核心官能团，因强共振离域效应（Scheme 1a）而具有极高的化学惰性，使其加氢转化长期依赖高温高压等严苛条件。尽管基于金属-配体协同（MLC）策略的钳形催化剂为打破这一困境提供了新思路，但反应中半缩醛胺中间体极易脱水并导向C-O键断裂路径，如何精准调控反应路径、实现高选择性的C-N键断裂以获取伯胺，仍是该领域亟待解决的难题（Scheme 1b）。2020年，Milstein课题组报道的新型Ru-PNNH钳形配合物在温和条件下实现了卓越的催化活性与C-N键断裂选择性，取得了关键突破（Scheme 2）。

（图片来源: J. Org. Chem..）

然而，该类复杂催化剂框架内各活性位点的具体功能分工与协同机制尚不明晰。为此，南京工业大学赵莉莉教授团队利用密度泛函理论（DFT）计算，对该反应进行了全景式的机理剖析。研究精准识别了膦侧翼亚甲基（C1）、胺侧翼亚甲基（C4）及配位氨基（N1）三个核心活性位点，深入阐释了它们在反应循环不同阶段如何通过去芳香化与再芳香化的能量补偿机制，协同驱动极具挑战性的C-N键断裂过程。该工作不仅在量子力学层面原位还原了反应历程，更为未来“按需定制”新一代高效、高选择性的金属-配体协同催化剂提供了坚实的理论指引。

（图片来源: J. Org. Chem..）

研究成果

Ru-PNNH催化酰胺氢化的反应过程分为3个阶段，分别为预催化剂活化、脱氨基生成伯胺以及醛还原（Scheme 3）。

（图片来源: J. Org. Chem..）

在催化循环的第一阶段，研究重点聚焦于前催化剂（Pre-Ru）向活性中心[Ru]的转化。作者首先通过NBO电荷与Wiberg键级分析，精准刻画了催化剂框架内C1、C4与N1三个活性中心的电子特性，发现Ru中心及其相连氢原子具备显著的质子转移潜力（Table 1）。在随后的激活路径探索中，研究对比了不同位点的脱质子过程，虽然C1位点在首步脱质子时能够通过保留弱芳香性（NICS值为-2.4，Figure 2）在热力学上暂时占优，但从全循环动力学角度看，涉及C4位点的“去芳香化-再芳香化”过程虽然在起始阶段需克服较高的能量障碍，却能更有效地降低后续步骤的能垒，展现出更优的反应活性。（Figure 1）。此外，研究还详细解析了H₂在Ru中心的异裂活化历程，并成功捕捉到一个由于酰基阴离子与金属中心强相互作用而形成的极低能量中间体（IM9-a），这一休息态的发现不仅合理解释了实验中该物种的稳定存在，也为理解催化循环的起始点提供了关键的能量依据（Figure 3）。

（图片来源: J. Org. Chem..）

在催化循环的第二阶段，研究重点聚焦于从半缩醛中间体到伯胺产物生成的脱氨基过程，这也是整个反应历程中能量最高阶段。在此阶段，C4位点与N1位点展现出精妙的协同模式：首先，活性中心[Ru]对底物酰胺的羰基进行加氢，生成关键的半缩醛中间体，此时N1位点凭借较小的位阻和极性优势表现出显著的动力学活性（Figure 6）。随后，在最具挑战性的C-N键断裂步中，N1位点的氨基充当了高效的质子中继站，协助电子云的重新分布与化学键的极化断裂；与此同时，C4位点通过其特有的“去芳香化-再芳香化” （Figure 7）转变，为这一高能耗过程提供了必要的能量补偿和热力学驱动力（Figure 8）。计算结果显示，该路径的决速步能垒为20.1 kcal/mol，这种多位点在时空上的交替配合，不仅完美解释了反应中高度的选择性，更揭示了Ru-PNNH催化剂处理惰性酰胺键时独特的金属-配体协同逻辑。

（图片来源: J. Org. Chem..）

在完成最具挑战性的脱氨基（C-N键断裂）步后，反应进入第三阶段，即中间产物苯甲醛向终产物苯甲醇的进一步还原。该还原历程中：首先，Ru中心的负氢（Ru-H）作为亲核试剂，优先进攻苯甲醛的羰基碳原子；随后，动力学占优的C4位点释放质子（H⁺）进攻羰基氧阴离子，进而生成产物苯甲醇。产物解离后，体系中的H₂在Ru中心与去芳香化配体位点C4间发生异裂活化，催化剂重新恢复至初始活性态并实现循环闭环（Figure 10）。

（图片来源: J. Org. Chem..）

南京工业大学赵莉莉课题组利用DFT计算深入解析了Ru-PNNH催化酰胺加氢的机理，重点阐明了C1、C4和N1三个关键活性位点的协同机制。研究发现，脱氨基步为决速步，N1位点凭借优异的质子转移能力主导了关键去质子化过程，而C1与C4位点则通过吡啶环的去芳香化-再芳香化参与催化。基于“配体质子供给能力决定反应速率”的发现，文章提出了引入吸电子基团等修饰策略以优化催化性能，为设计新一代高效金属-配体协同催化剂提供了关键理论指引。

课题组简介

赵莉莉教授，博士生导师，洪堡学者，江苏特聘教授，江苏省杰青。2007年毕业于河南大学，获学士学位；2012年毕业于中国科学院研究生院，获博士学位。2012-2014年在新加坡科技局（A*STAR）高性能计算研究院（IHPC）任职科学家（Scientist I）。2014-2016年入选德国洪堡学者（Humboldt Fellow），在德国马尔堡大学（Philipps-Universität Marburg）从事博士后研究工作。2016年11月加入南京工业大学，并于同年组建赵莉莉课题组。

课题组现有成员包括赵莉莉教授（组长）、曹元新老师，以及博士研究生4名、硕士研究生19名。团队致力于计算化学与机器学习的交叉融合研究，围绕新型化学键调控的分子设计，以及均相催化、仿生催化与酶催化体系的反应机理等方向开展系统研究。迄今已在Science, Nat. Chem., Nat. Synth., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.,Nat. Commun., Nat. Rev. Chem., Chem. Rev.等期刊发表学术论文180余篇。主持国家自然科学基金项目3项（面上项目2项、青年项目1项）及省部级基金项目4项（江苏省杰青、江苏省优青、江苏省特聘教授、江苏省青年项目）。在国内外学术会议作邀请报告20余次，现任《Communications in Computational Chemistry》期刊编委。