肿瘤快讯 | 吉西他滨增效新策略!南京医科大学团队发现胰腺癌基质靶向新靶点TNFAIP8

吉西他滨增效新策略！南京医科大学团队发现胰腺癌基质靶向新靶点TNFAIP8

近日，南京医科大学附属明基医院/国家肿瘤临床医学研究中心/南京医科大学第一附属医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“An Insulin-Exosome-TNFAIP8 Axis Drives Stromal Fibrosis and Therapeutic Resistance in Pancreatic Cancer”。本研究中，研究人员发现了一个与成纤维细胞表型重塑和纤维化进展相关的胰岛素-外泌体-TNFAIP8-STAT1信号轴。胰岛素激活PI3K/AKT-RAB3A信号通路，从而增强胰腺导管腺癌细胞分泌富含TNFAIP8的外泌体。内化的TNFAIP8招募E3连接酶TRIM21促进STAT1泛素化和降解，导致肌成纤维细胞相关特征的诱导，同时伴有细胞外基质沉积增加和肿瘤生长。患者肿瘤中TNFAIP8的高表达与纤维化和不良预后相关。在原位模型中，TNFAIP8沉默或脂质纳米颗粒介导的shTNFAIP8递送可减少纤维化，抑制肿瘤进展，并增强吉西他滨的疗效，且无明显毒性，表明这种治疗策略具有可行性。这些发现揭示了代谢失调与胰腺导管腺癌中纤维炎症重塑之间的机制框架，并将TNFAIP8提名为有前景的基质靶向治疗候选药物。

脂质纳米颗粒（LNP）递送技术代表了一种用于治疗性开发的革命性平台，能够将多种核酸货物高效递送至肿瘤细胞，同时提高稳定性、细胞摄取率和抗肿瘤疗效。为了探究靶向PDAC中TNFAIP8的转化潜力，研究人员采用了LNP技术进行核酸递送。该方法通过腹腔给药实现了高效的胰腺靶向，研究人员建立了一个类似的LNP基递送系统，用于封装shTNFAIP8质粒DNA。与对照组相比，接受LNP-shTNFAIP8治疗的小鼠肿瘤生物发光强度和肿瘤体积显著降低，且与吉西他滨联合使用时，这种效果进一步增强。值得注意的是，所有组的小鼠体重均随时间下降，但LNP-shTNFAIP8治疗组的小鼠体重维持得更好。多重免疫荧光和组织学分析，以及定量荧光强度测量，证实LNP-shTNFAIP8治疗降低了肿瘤组织中TNFAIP8、α-SMA和胶原蛋白-1的表达。与吉西他滨联合使用时，这些效果进一步增强，表明显著减轻了基质纤维化和肿瘤进展。这些结果表明，减轻肿瘤纤维化可能有助于增强化疗药物对肿瘤细胞的疗效。对主要器官进行的苏木精-伊红（H&E）染色以及血清生化分析显示，经脂质纳米颗粒（LNP）处理的小鼠未出现显著的组织病理学改变或肝肾毒性，这支持了这种治疗手段的安全性。此外，免疫组化（IHC）显示，在LNP-shTNFAIP8+吉西他滨（Gem）治疗的肿瘤中，裂解型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cleaved caspase-3）表达增加，Ki-67表达降低，表明细胞凋亡增强，增殖减少。这些数据表明，脂质纳米颗粒介导的shTNFAIP8递送与胰腺导管腺癌肿瘤生长减缓、基质纤维化减轻以及吉西他滨敏感性增强相关，且未出现明显的全身毒性，这支持了其潜在的转化相关性。

综上所述，本研究确定了胰腺导管腺癌中一种胰岛素响应的肿瘤-基质调节轴。胰岛素介导的PI3K/AKT-RAB3A通路激活增强了外泌体分泌以及TNFAIP8向癌相关成纤维细胞的转移，在癌相关成纤维细胞中，TNFAIP8促进STAT1泛素化和蛋白酶体降解，从而导致肌成纤维细胞重塑、纤维化进展以及化疗耐药性增加。

胰岛素相关外泌体TNFAIP8信号传导及胰腺导管腺癌基质活化的机制模型

姬峻芳实验室揭示circRSU1通过激活hnRNPA1/HIF-1a信号轴，促进原发性肝癌的恶性与干性特征

近日，浙江大学生命科学研究院姬峻芳实验室于《Advanced Science》在线发表题为“CircRSU1 Activates the hnRNPA1/HIF-1α/CD24 Signaling Axis, Promoting Stemness Features of Hepatocellular Carcinoma”的研究论文。该研究揭示circRSU1是肝细胞癌（HCC）中关键的促癌环状RNA，它通过结合并稳定hnRNPA1蛋白，增强其与HIF1A mRNA IRES区域的相互作用，进而促进HIF1α的翻译表达。升高的HIF1α 会进一步富集CD24阳性的肝肿瘤干细胞群体，从而促进肝癌的恶性进展（Fig 1）。

Fig 1. CircRSU1促进原发性肝癌恶性与干性特征的分子机制

通过对肝癌患者环状RNA表达谱的分析及肝癌细胞的功能筛选，鉴定到circRSU1是最为重要的候选circRNA：在病人肝癌组织中表达显著高于癌旁组织；可明显促进肝癌的恶性表型，尤其增加CD24阳性肝肿瘤干细胞群体的比例。进而通过一系列的细胞、分子生物学和实验动物学方法，系统揭示：1）circRSU1在肝癌中表达上调，在体内外可促进肿瘤恶性表型，并增加 CD24阳性肿瘤干细胞比例；2）circRSU1依靠自身两个RNA基序与hnRNPA1蛋白的两个RNA结合结构域相结合发挥作用；3）circRSU1通过抑制泛素化降解，稳定hnRNPA1蛋白并提高其表达水平；4）hnRNPA1结合HIF1A的IRES区域，促进HIF1α蛋白翻译，进而增加CD24阳性细胞比例；5）同时，circRSU1还可以显著增强hnRNPA1与HIF1A IRES的相互作用，进一步促进了HIF1α的翻译。

综上，该研究发现circRSU1通过与hnRNPA1蛋白相互作用，减少其蛋白酶体降解从而提高蛋白水平；增加的hnRNPA1进一步结合HIF1A的IRES区域，促进HIF1α蛋白翻译，进而上调CD24阳性肝肿瘤干细胞比例；同时circRSU1还显著增强hnRNPA1与HIF1A IRES的结合，进一步放大circRSU1/ hnRNPA1/HIF1α/CD24通路，最终强化肝癌细胞的干性与恶性表型。本研究不仅揭示了circRSU1在肝癌恶性进展及干性维持中的重要作用，还阐明了一条调控CD24阳性肿瘤干细胞的特异性信号轴，为解析肝癌异质性提供了新的理论依据。

里程碑贡献！首都医科大学附属北京胸科医院发文：新的与巨噬细胞相关的生物标志物

近日，首都医科大学附属北京胸科医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“CSF proteomics identifies ADGRG1 as a predictive biomarker of intrathecal immune checkpoint inhibitor response in leptomeningeal metastasis”。本研究首次提供了脑膜转移瘤（LM）鞘内免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的高内涵蛋白质组图谱，确定了鞘内ICI治疗在LM中特有的免疫重塑，并建立了一个基于脑脊液（CSF）的高精度预测模型。ADGRG1是治疗反应性的有前景的生物标志物，也是巨噬细胞生物学与LM进展之间潜在的机制联系。

在生理条件下，中枢神经系统（CNS）通常被认为是一个免疫豁免部位，免疫细胞进入脑脊液（CSF）微环境受到严格限制。脑脊液通常无细胞且免疫学上处于静止状态，主要由T细胞组成。然而，当发生淋巴瘤性脑膜炎（LM）时，脑脊液的免疫景观会发生显著变化。在LM中，脑脊液表现出明显的炎症和多形核细胞增多特征，由大量淋巴细胞和髓系细胞浸润所致，包括T细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞。然而，尽管有如此强大的免疫细胞浸润，脑脊液微环境却变得免疫抑制，表现为T细胞耗竭和失活。因此，抗肿瘤免疫反应在控制疾病进展方面效果甚微。

在对四种治疗方案的治疗前和治疗后的脑脊液蛋白质组进行比较时，有一个治疗组（InPe+PD-1+VEGF）未显示出具有统计学意义的差异表达蛋白。相比之下，其他治疗方案则表现出共同的和方案特异性的变化。共同的变化包括多个治疗方案中显著差异表达的一组蛋白质、细胞因子和趋化因子信号通路的富集以及表皮生长因子（EGF）水平的显著降低。总体而言，这些共同的变化表明抑制了肿瘤促进过程，并恢复了抗肿瘤免疫活性。

然而，不同治疗方案之间的差异十分明显。这些发现表明，包含免疫治疗的方案可能在脑膜转移中表现出独特的免疫治疗相关效应。

按治疗方案分层后发现，加入PD-1抑制剂与脑脊液中干扰素（IFN）-γ信号的显著上调相关，表明免疫激活增强和功能恢复。对应答者的亚组分析显示，仅在InPe+PD-1组中CXCL9水平显著升高，EGF水平显著降低，而非应答者和其他治疗方案中则无此模式。这些发现共同表明，免疫检查点抑制剂在调节免疫微环境、促进IFN介导的反应和提高治疗效果方面发挥着关键作用。

综合来看，这些结果表明巨噬细胞可能是ADGRG1的来源，并且ADGRG1表达降低与良好的治疗效果相关，这凸显了其作为治疗反应性指标的潜力。

总之，本研究为脑膜癌病领域做出了具有里程碑意义的贡献，将最大规模的队列研究与首次鞘内免疫检查点抑制剂治疗的高内涵脑脊液蛋白质组学应用相结合。通过整合免疫通路分析、预测建模和生物标志物发现，研究人员展示了脑脊液蛋白质组学在脑膜癌病精准医疗中的变革潜力。ADGRG1被确定为候选预测生物标志物，这不仅推进了研究人员对其机制的理解，还为靶向巨噬细胞驱动的免疫抑制的治疗靶点开辟了新途径。