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迄今最大规模!IF19.4!南京医科大首创肺癌MMS评分!南京医科大学张汝阳团队:基于联盟数据的肺癌跨组学基因 - 吸烟交互作用研究

  • 2026-04-02 09:12:54
迄今最大规模!IF19.4!南京医科大首创肺癌MMS评分!南京医科大学张汝阳团队:基于联盟数据的肺癌跨组学基因 - 吸烟交互作用研究
 引言

各位主任院长杰青，大家好呀！

小青今天带来的这篇是由南京医科大学张汝阳作为通讯作者，发表在 Am J Respir Crit Care Med上的文章（IF19.4），题为: 

A trans-omics gene-smoking interaction study of lung cancer based on consortium data.

这篇文章，创新之处在于首次开展肺癌跨组学基因 - 吸烟交互作用研究，整合超 47 万例联盟规模基因型数据与多组学 xQTL 数据，发布 27 万条交互信号，鉴定 8 个关键生物标志物，首创分子修饰评分（MMS）。

一起来看看吧！

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中文标题：

基于联盟数据的肺癌跨组学基因 - 吸烟交互作用研究

研究背景

肺癌是全球发病率和致死率最高的恶性肿瘤之一，吸烟是其首要环境危险因素，但仅约 10% 吸烟者终生患病，提示个体遗传易感性存在显著差异。基因 - 吸烟交互作用是肺癌易感性差异的核心，而现有研究缺乏多组学层面的系统解析。

研究目的在于系统鉴定影响肺癌风险的跨组学基因 - 吸烟交互作用，明确修饰吸烟致癌效应的生物标志物，构建风险分层评分工具。

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研究设计

数据筛选

研究个体基因型数据来源于四大肺癌研究联盟 / 队列，包括国际肺癌 OncoArray 联盟（ILCCO-OncoArray）、肺癌跨学科研究联盟（TRICL）、前列腺、肺、结直肠和卵巢癌筛查试验（PLCO）、英国生物银行（UKB），最终纳入 27737 例肺癌病例与 449910 例非病例对照。多组学 xQTL 汇总数据来源于四大权威联盟，覆盖 DNA 甲基化（GoDMC 联盟 meQTL）、基因表达（eQTLGen 联盟 eQTL）、蛋白质（Ferkingstad 团队 pQTL）、代谢物（Shin 团队 metabQTL）四大分子层面。

研究流程图

研究方法

研究结合涵盖 DNA 甲基化、基因表达、蛋白质和代谢物的联盟级汇总水平分子数量性状位点数据；基于筛选出的生物标志物，构建了分子修饰评分，用以解析基因 - 吸烟的交互作用模式，并对肺癌高风险吸烟人群进行风险分层。

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研究结果

研究人群基线特征与分子表型预测效能验证

本研究最终纳入经严格质控的欧洲血统无亲缘关系受试者，包含 27737 例新发肺癌病例与 449910 例非病例对照，病例组吸烟暴露水平显著高于对照组；成功预测四大组学分子表型，超 70% 标志物遗传度达标，最终保留十余万个可靠标志物用于后续交互作用分析。

LDpred2 估算的分子生物标志物遗传度分布

肺癌相关基因 - 吸烟交互作用核心标志物

研究采用发现 + 验证两阶段设计，发现阶段筛选出 53 个 CpG 位点、14 个基因表达、4 个蛋白质的显著基因 - 吸烟交互信号，验证阶段成功重复 7 个甲基化位点与 1 个基因，共 8 个核心标志物；固定效应 meta 分析额外鉴定出 138 个显著交互信号，最显著位点位于烟碱乙酰胆碱受体基因区域。

xWAS 框架下遗传预测分子生物标志物与吸烟包年对肺癌风险交互作用的曼哈顿图

分子修饰评分（MMS）的构建与吸烟人群肺癌风险分层效能

研究基于 5 个相对独立的核心交互标志物，以 meta 分析效应系数为权重，首创构建分子修饰评分（MMS）；该评分可在校正年龄、性别后有效对吸烟人群进行肺癌风险分层，高 MMS 组肺癌风险显著更高，吸烟包年数越高组间风险差异越显著，同分层下女性吸烟相关肺癌发病风险略高于男性。

按年龄、吸烟包年和分子修饰评分（MMS）组分层的肺癌风险预测概率

结果稳健性验证与跨组学调控通路机制解析

以吸烟状态为替代暴露的敏感性分析验证了核心结果的稳健性；性别、组织学亚型亚组分析显示，多数标志物交互效应具有人群普适性，3 个标志物仅在肺腺癌中呈现特异性效应；跨组学整合分析解析了多分子层调控通路，明确 NELFE 基因在吸烟相关肺癌致癌通路中的关键作用。

四大组学层面的跨组学整合分析结果

结果讨论

研究基于 xWAS 框架，是迄今规模最大的肺癌跨组学基因 - 环境交互作用研究，采用严谨两阶段设计保障结果稳健性，首创 MMS 评分量化遗传对吸烟致癌效应的修饰作用，实现吸烟人群肺癌风险精准分层。

研究通过两阶段分析鉴定出 8 个与吸烟存在显著交互作用的肺癌生物标志物，构建的 MMS 可有效对吸烟人群进行肺癌风险分层；跨组学分析明确 NELFE 基因在吸烟相关致癌通路中的关键作用。

参考文献：                                                               

Xie N, Xu X, Wang Y, et al. A trans-omics gene-smoking interaction study of lung cancer based on consortium data. Am J Respir Crit Care Med. Published online January 23, 2026. doi:10.1093/ajrccm/aamaf097

今日思路

青藤小编为您分析了这篇文章的创新思路：

研究基于 xWAS 框架系统鉴定影响肺癌发病风险的跨组学基因 - 吸烟交互作用，明确修饰吸烟致癌效应的关键生物标志物，这种“基于 xWAS 框架的跨组学基因 - 环境（G×E）交互作用”的研究思路。

适用于有明确、可量化的环境 / 暴露危险因素，暴露人群的肿瘤发病风险存在显著的个体遗传易感性差异的肿瘤领域！

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