当前大环分子识别体系虽已实现多种腔内氢键受体的构建，但普遍存在构象刚性过强、缺乏对底物尺寸自适应调控能力的问题，因此亟需发展具备“诱导契合”特征的柔性大环受体以提升仿生识别性能。2024年，作者首次合成了一类乙二脲-二烷氧基苯杂化大环分子（图1a）。基于其采用与传统大环芳烃类似的Friedel–Crafts大环化策略，将其命名为cyclicurilarenes（“-urilarene”后缀）。其中柱状环脲芳烃（pillarurilarenes，PURA）表现为乙二脲单元内向构象，次甲基氢指向腔体内部并可作为氢键供体，使其能够通过腔内氢键、π相互作用及疏水作用实现多重分子识别。但在PURA中，连接亚甲基位于乙二脲2,6位（跨不同环氮原子），导致腔内氢键位点构象较为刚性，难以在结合过程中实现精细调控。
相比之下，Sindelar等通过2,4-二取代乙二脲与甲醛缩合构筑的bambus[6]uril（BU[6]）具有更高柔性，其乙二脲单元内向排列，可通过腔内氢键选择性识别卤素阴离子。受BU[6]启发，作者通过将竹脲（bambusurils）与柱芳烃（pillararenes）杂化，设计并构筑新型cyclicurilarenes（图1b），以引入更高构象柔性，实现类似BU[6]的尺寸自适应识别能力，并区别于naphtho[2,2]urils及含苯环的cucurbiturils。此外，作者通过双(溴甲基)二甲氧基苯前体与2,4-二取代乙二脲的亲核取代反应，拓展了该类cyclicurilarene的结构多样性。
图1. (a) 已报道的甲基化P1UR4A和P2UR4A的化学结构；(b) 已报道的甲基化D2UR4A、A2UR2A 和 A3UR3A的化学结构。
基于已有PURA合成策略，作者以化合物3为前体，尝试通过Friedel–Crafts介导的片段偶联大环化构筑目标大环（图2）。HRMS证实目标产物已生成，但因Lewis酸诱导的亚甲基桥断裂导致产率极低，产物未能分离，该现象与PURA体系类似，且2,4位连接的二烷氧基苯单元更易发生该类断裂。为此，作者改用碱介导的亲核取代偶联策略重新设计合成路线（图2），以化合物2（双(溴甲基)二甲氧基苯，收率62%）与2,4-二甲基乙二脲（1）反应构筑目标大环。¹H NMR显示产物存在约1:1的两组信号，表明生成syn/anti两种构型异构体（图2）。
图2. D2UR4A的合成路线，其特征为桥连亚甲基连接于乙二脲的 2,4 位。
随后作者通过柱色谱成功分离得到两种构型异构体，并经NMR及ESI-MS表征。图3给出了两种异构体的¹H NMR谱，并以化合物3作为对照。结果显示，相比化合物3，环化后乙二脲次甲基氢（▲）明显上场位移，表明其处于受腔体屏蔽的环境中，证实syn构型中乙二脲单元的内向排列。在syn构型中，两个苯环间亚甲基为非等同氢（diastereotopic），表现为双重峰分裂（J=13.6 Hz）；而anti构型中该亚甲基为等同氢（homotopic），因此不发生分裂（图3）。两种异构体分别以3%（syn）和5%（anti）的分离收率获得。
图3.化合物3、甲基化syn-D2UR4A和anti-D2UR4A在CDCl₃中的¹H NMR谱图；乙二脲中的次甲氢以三角形标注。
作者成功通过乙腈慢速挥发获得两种构型异构体单晶（图4a–d），晶体结构证实其分别对应乙二脲单元同侧（syn）与异侧（anti）构型，与¹H NMR结果一致。syn构型呈现类似“鼎”形结构，因此命名为鼎形环脲芳烃（DURA）。其中syn-D2UR4A形成明确腔体，乙二脲次甲基氢朝向腔内，可容纳乙腈分子，并通过N···H氢键（2.48 Å）及C–H···π作用稳定结合；而anti-D2UR4A由于构象差异无法形成明确腔体，乙腈主要位于晶体堆积通道中。结构分析表明，DURA具有一定构象柔性，不同晶型中二面角存在变化。¹H NMR及滴定实验进一步表明，syn-D2UR4A可在氯仿中与L-AlaOEt·BArF以1:1方式结合（Ka≈1×10⁴ M⁻¹），表现出明显的主客体识别能力。
图4.(a,b) syn-D2UR4A的晶体结构（侧视图和俯视图）；(c,d) anti-D2UR4A的晶体结构（侧视图和俯视图）；(e,f) A3UR3A的晶体结构（侧视图和俯视图）。
作者以单个二甲氧基苯单元双(溴甲基)衍生物4为前体，与2,4-二甲基乙二脲进行亲核取代偶联反应（图5a），构筑了乙二脲与二甲氧基苯单元交替排列的新型大环体系，命名为交替型环脲芳烃（AURA）。ESI-MS与NMR证实生成A2UR2A与A3UR3A两种产物。其中A3UR3A通过甲醇慢速挥发获得单晶（图4e,f），晶体结构显示其由3个乙二脲与3个二甲氧基苯单元交替组成，且2个乙二脲单元内向、1个外向，该构型主要受位阻效应影响。该结构差异在¹H NMR中得到验证（图5b），不同亚甲基信号表现出不同耦合常数（8.0 Hz与16.4 Hz）。目前，DURA与AURA的分子识别性质及相关模板优化工作正在开展中。
图5.(a) A2UR2A和A3UR3A的合成路线，其特征为乙二脲与二烷氧基苯单元交替排列；THF=四氢呋喃；(b) A3UR3A的部分¹H NMR谱图。
综上所述，作者在cyclicurilarene受体体系中引入了新的成员，其中乙二脲单元同一环上的氮原子与二烷氧基苯单元相连。通过2,4-二甲基乙二脲与双(溴甲基)取代的二烷氧基苯衍生物进行亲核取代反应，实现了大环构筑。以双(溴甲基)连接于两个亚甲基桥联二甲氧基苯单元的前体为原料，得到具有syn与anti构型的D2UR4A两种异构体；而以单个二甲氧基苯单元上双(溴甲基)前体为原料，则合成得到具有乙二脲与二烷氧基苯交替排列的四元与六元大环（A2UR2A与A3UR3A）。在固态中，syn-D2UR4A中乙二脲次甲基氢朝向腔内，可与乙腈分子形成氢键作用；同时syn-D2UR4A在氯仿中可与L-丙氨酸乙酯以1:1比例结合，结合常数为10⁴ M⁻¹。在A3UR3A中，三个乙二脲单元中有两个呈内向构象。与此前氮原子连接于不同乙二脲环的pillarurilarene体系不同，本工作赋予了该类乙二脲杂化大环更高的构象柔性，从而实现仿生分子识别。
Title：Cyclicurilarenes: Hybridizing Bambusurils with Macrocyclic Arenes
Authors:Mingyue Wen, Wenhao Lin, Xixian Sun, Wang Xie, Kai Diao, Shengke Li,* Xiancai Lu, and Leyong Wang*
To be cited as:Org. Lett.,2026, 28, 3982−3986
DOI:10.1021/acs.orglett.6c00209
研究方向｜超分子化学
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