IF44.5!国自然上大分!南京医科大学汪秀星/尤永平团队登顶《Cancer Cell》!单细胞+BCR测序揭示肿瘤微环境全新治疗靶点!

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研 究 背 景

胶质母细胞瘤是中枢神经系统最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，患者中位生存期不足两年。胶质母细胞瘤干细胞是维持肿瘤层级结构、促进肿瘤生长、血管生成、免疫逃逸和治疗抵抗的核心细胞群体。

研 究 方 法

研 究 思 路

研 究 结 果

一、异常富集分析

• GBM中B系细胞占免疫细胞的0.89%-1.17%，其中浆细胞占比高达46.0%-64.7%。

• 单细胞RNA测序和BCR测序显示，GBM中浆细胞比例显著高于健康外周血。

• 浆细胞表达CD19、CD138、PRDM1，并沿分化轨迹上调免疫球蛋白和浆细胞特征基因。

二、相关不良预后

• 高浆细胞浸润与患者更短的总生存期显著相关。

• 在23种肿瘤中，GBM的浆细胞特征评分升高幅度最大，但体细胞高频突变率最低。

• GBM中BCR信号沿分化轨迹下降，而乳腺癌和肺癌中则上升。

三、分泌IgG促进GSC增殖

• 清除浆细胞可延缓肿瘤生长并延长小鼠生存期。

• 将GSCs与浆细胞共移植入小鼠脑内，肿瘤体积增大、生存期显著缩短。

• 无论是肿瘤来源还是外周血来源的浆细胞，均能加速GSC驱动的肿瘤生长。

• GBM中浆细胞主要分泌IgG亚型，尤其是IgG1和IgG2。

• IgG浓度在GBM中显著高于正常脑组织，且仅IgG能促进GSC增殖。

• 去除IgG后，浆细胞上清失去促增殖作用。

• 颅内注射IgG可加速肿瘤生长并缩短小鼠生存期。

四、FcγRIIA可抑制肿瘤生长

• GSCs高表达FcγRIIA，其表达与PI3K-AKT-mTOR信号通路正相关。

• 浆细胞上清或IgG处理可激活GSC中SYK、AKT、mTOR的磷酸化。

• 敲低FCGR2A可阻断IgG或浆细胞诱导的AKT-mTOR活化、细胞增殖及肿瘤生长。

• 免疫检查点抗体通过FcγRIIA直接促进GSC增殖，去除Fc片段后作用消失。

• GSCs高表达CCL2，浆细胞高表达CCR2。

• CCL2中和抗体或CCR2抑制剂可显著减少浆细胞迁移。

• 抑制CCL2-CCR2轴可减少肿瘤中浆细胞浸润、延缓肿瘤生长、延长小鼠生存期。