独家揭秘!南京中医药大学团队发布:白头翁汤调节肠道微生物群,显著改善结肠炎症状
溃疡性结肠炎（UC）是一种局限于结肠的慢性炎症性肠病，以反复发作的腹痛、腹泻、黏液脓血便为主要特征，严重影响患者生活质量。尽管现代医学在UC治疗方面取得了诸多进展，但其确切病理机制仍未完全阐明，现有治疗手段存在疗效不稳定、副作用明显等问题。近年来，随着肠道微生物组学研究的深入，肠道菌群失调与免疫紊乱的交互作用被认为是UC发病的核心环节，重建肠道微生态平衡成为UC治疗的新方向。传统中药在调节肠道菌群方面具有独特优势，其中源自《伤寒论》的白头翁汤由白头翁、黄连、黄柏、秦皮四味药组成，临床应用已有两千余年历史，对缓解UC患者的便血、腹痛等症状疗效确切。然而，白头翁汤如何通过肠道菌群与宿主免疫的"对话"发挥治疗作用，其深层机制尚未被揭示。南京中医药大学团队最新发表于《Chinese Medicine》的研究，首次系统阐明白头翁汤通过调节肠道菌群代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）抑制肠上皮细胞坏死性凋亡的分子机制，为经典名方的现代化研究提供了重要范例。中药复方成分复杂，质量控制是确保研究可重复性的关键前提。本研究采用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱联用技术（UHPLC-Q-TOF-MS）对白头翁汤进行指纹图谱分析，分别在正离子模式（ESI+）和负离子模式（ESI-）下采集总离子流色谱图（TIC），通过二级质谱数据库比对鉴定活性成分。白头翁汤在两种离子模式下均呈现出特征性的色谱峰群，提取离子色谱（EIC）结果进一步确认了主要化学成分的存在。这种多维度的质量控制策略确保了后续药效学实验所用药物批次间的一致性，为研究结果的可靠性奠定了坚实基础。研究人员采用3.5%葡聚糖硫酸钠（DSS）饮水7天建立急性结肠炎小鼠模型，随后给予白头翁汤低剂量（3.38g/kg）、高剂量（6.75g/kg）或阳性对照药5-氨基水杨酸（5-ASA，100mg/kg）治疗7天。实验设计清晰呈现了造模与给药的时间节点。结果显示，与模型组相比，白头翁汤高剂量组与5-ASA组均能显著改善小鼠体重下降、降低疾病活动指数（DAI）评分、缓解结肠缩短。H&E染色显示，DSS组结肠组织出现典型病理损伤，包括隐窝结构破坏、炎性细胞浸润，而白头翁汤高剂量组组织学评分显著降低，黏膜结构趋于完整。值得注意的是，低剂量白头翁汤虽对体重和结肠长度改善不明显，但已显示出一定的抗炎趋势，提示其药效存在剂量依赖性。UC的本质是免疫失调驱动的慢性炎症，白头翁汤的抗炎效应在多个层面得到验证。血清ELISA检测表明，DSS组小鼠MPO、IL-6、TNF-α、CXCL1水平显著升高，而白头翁汤高剂量组上述指标均明显回落。结肠组织qPCR结果显示，DSS组促炎基因Il1β、Il6、Il17、Tnfα、Mpo、Nos2、Ccl2表达上调，白头翁汤干预后显著下调，这一趋势在蛋白水平得到进一步确认。特别值得关注的是，低剂量白头翁汤虽未显著改善宏观症状，但已能有效抑制部分炎症因子表达，提示其抗炎作用可能是发挥疗效的重要基础，也为临床用药剂量的优化提供了实验依据。肠道屏障功能障碍是UC的核心病理特征之一，导致肠腔内抗原易位、系统性炎症加剧。DSS组血清FITC-右旋糖酐浓度显著升高，表明白头翁汤高剂量组肠道通透性增加，而白头翁汤治疗可显著降低其水平。分子机制方面，DSS组紧密连接蛋白基因Zo1、Claudin4及黏蛋白Muc2表达下调，白头翁汤处理后显著恢复。组织学层面，阿尔辛蓝/过碘酸雪夫（AB/PAS）染色显示DSS组杯状细胞数量减少、黏液层变薄，电镜观察可见微绒毛排列紊乱，而白头翁汤治疗显著改善这些超微结构损伤。免疫组化和Western blot进一步证实，白头翁汤能上调ZO-1、MUC2、Claudin4、Occludin的蛋白表达，从多维度修复肠道机械屏障。为验证肠道菌群在白头翁汤疗效中的必要性，研究人员设计了假无菌（PGF）小鼠实验和粪菌移植（FMT）实验。抗生素鸡尾酒（氨苄西林、新霉素、甲硝唑、万古霉素）持续饮用可清除肠道菌群，在此基础上DSS造模后给予白头翁汤，结果显示体重下降、结肠缩短均未改善，组织学损伤依然存在，结肠组织IL-1β、IL-6、TNF-α、MPO蛋白水平未见显著降低，表明白头翁汤的药效完全依赖于肠道菌群的存在。反之，FMT实验中，抗生素清除菌群后的受体小鼠分别移植正常小鼠或白头翁汤处理小鼠的粪菌，再行DSS造模，结果显示接受白头翁汤供体粪菌的小鼠体重恢复更快、结肠长度更长、组织损伤更轻、炎症因子水平更低。这一"失之则无效、予之则有效"的双向验证，确凿证明了肠道菌群是白头翁汤发挥抗结肠炎作用的必需介质。16S rRNA测序揭示了白头翁汤对肠道菌群的精细调控。基于Bray-Curtis距离的PCoA分析显示，DSS/BD组菌群组成与DSS组明显分离，向正常组靠拢。α多样性分析中，Chao指数和Shannon指数在DSS组显著降低，白头翁汤治疗后回升，提示其能保护菌群丰富度和多样性。在门水平，DSS组变形菌门（Proteobacteria）扩张是典型菌群失调标志，白头翁汤显著抑制其过度增殖；在科水平，兼性厌氧的肠杆菌科（Enterobacteriaceae）在DSS组富集，白头翁汤显著压低其丰度。BugBase表型预测进一步显示，白头翁汤降低了菌群中兼性厌氧和应激耐受表型的比例。这些结果共同描绘出白头翁汤"扶正祛邪"的菌群调节图景：抑制潜在致病菌扩张，保护厌氧共生菌生态位。非靶向代谢组学为连接菌群变化与宿主效应提供了关键线索。PLS-DA分析显示三组代谢谱明显分离，差异代谢物涉及氨基酸、有机酸、吲哚类等多类物质。热图聚类展示了前93种差异代谢物的相对丰度变化。火山图筛选显示，与DSS组相比，DSS/BD组中IPA含量显著上调，而IPA在正常组与DSS组间也存在显著差异，潜在生物标志物分析进一步确认IPA的鉴别价值。Spearman相关性分析揭示了IPA与特定菌群的关联：Helicobacteraceae、Monoglobaceae、Ruminococcaceae与IPA正相关，而Enterobacteriaceae与IPA负相关。这一发现将白头翁汤的菌群调节与特定代谢功能联系起来，提示IPA可能是介导其疗效的关键效应分子。鉴于白头翁汤能够显著调节肠道微生物群产生的IPA含量，研究人员进一步探究了IPA在DSS诱导的结肠炎中的作用。在实验中，研究人员通过给结肠炎小鼠口服给予外源性IPA（50mg/kg），观察其对结肠炎症状的影响。结果表明，给予IPA处理的小鼠体重下降的程度显著减轻，DAI得分降低，结肠长度缩短的情况也得到了显著改善。此外，通过组织病理学分析发现，IPA能够显著减轻结肠组织的炎症损伤，降低炎症因子的表达水平，并且通过FITC - 右旋糖酐检测实验发现，IPA还能够显著降低肠道通透性，保护肠道屏障功能。这些结果表明，IPA作为一种微生物代谢产物，在DSS诱导的小鼠结肠炎中具有显著的保护作用，能够有效地缓解结肠炎的症状，减轻炎症反应，促进肠道黏膜的修复。RNA测序深入解析了IPA的作用机制。DSS组与DSS/IPA组间共鉴定出261个差异表达基因，KEGG通路富集分析显示坏死性凋亡（Necroptosis）通路位居前列。坏死性凋亡是一种受调控的坏死性细胞死亡方式，RIPK1-RIPK3-MLKL信号轴是其核心执行通路。Western blot结果显示，DSS组p-RIPK1、p-RIPK3、p-MLKL水平显著升高，而IPA处理后三者磷酸化水平均明显降低；白头翁汤治疗同样呈现此效应。这表明IPA通过抑制RIPK1/3-MLKL通路阻断肠上皮细胞的坏死性凋亡，从而维护屏障完整性、减轻炎症损伤。这一机制将菌群代谢、细胞死亡方式与肠道稳态有机整合，为理解UC发病机制提供了新视角。本研究系统阐明了白头翁汤"菌群-代谢-免疫"轴治疗UC的整合机制：复方调节肠道菌群结构，促进特定菌群产生IPA，IPA经肠道吸收后抑制肠上皮细胞RIPK1/3-MLKL介导的坏死性凋亡，最终修复屏障、减轻炎症。这一发现不仅赋予经典名方现代科学的内涵，更揭示了IPA作为潜在新型UC治疗药物的价值。该研究也为中医"肺与大肠相表里""脾主运化"等理论提供了微生态学层面的现代诠释，彰显了传统医学与现代科技融合创新的广阔前景。Hu J, Chen H, Zhu L, Tong Y, Cheng C, Yan G, Shen H. Baitouweng decoction modulates gut microbial production of indole-3-propionic acid and epithelial necroptosis to alleviate DSS-induced colitis in mice. Chin Med. 2025 Jul 31;20(1):119. doi: 10.1186/s13020-025-01143-9. PMID: 40745657; PMCID: PMC12312286.老中医（微信号：wxid_rszr95aw79ie22）
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