南京大学谢劲/朱成建/李卫平等最新JACS | 镍催化多氟芳烃选择性脱氟氘代:精准标记的新突破
- 2026-05-09 15:50:38
南京大学谢劲/朱成建/李卫平等最新JACS | 镍催化多氟芳烃选择性脱氟氘代:精准标记的新突破
通讯作者：谢劲教授 朱成建教授 李卫平副教授 第一作者：刘志 论文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.6c05353 在药物研发与代谢研究的精密赛道上，氘代化合物扮演着至关重要的“分子探针”角色。然而，如何在复杂的芳香环上实现位点精准、数量可控的氘代，一直是合成化学领域的巨大挑战。近日，南京大学谢劲教授/谢劲教授/李卫平副教授等团队合作在《美国化学会志》（JACS）发表重磅研究，开发了一种基于镍催化的多氟芳烃选择性脱氟氘代新策略，为多氘代化合物的合成提供了全新的通用平台。
氘（D）作为氢的稳定同位素，其标记技术广泛应用于药物吸收、分布、代谢和排泄（ADME）研究中。传统的氢同位素交换（HIE）方法虽然成熟，但由于反应的可逆性，往往难以实现对特定位点的精准控制，容易导致氘原子“乱花渐欲迷人眼”，无法做到定点安装。 针对这一痛点，南京大学谢劲教授、朱成建教授与李卫平副教授团队合作，提出了一种全新的解决方案：利用多氟芳烃作为原料，通过选择性脱氟氘代反应，实现从一到四个氘原子的程序化安装。这一策略不仅规避了传统方法的位点控制难题，更为氘代药物的开发开辟了新路径。
本研究最引人注目的亮点在于添加剂协同效应的巧妙运用。 研究团队发现，在镍催化体系中引入锂盐（如LiI），能够显著增强催化剂对C-F键的活化能力与区域选择性；而锌盐的加入，则有效促进了金属转移过程，并抑制了过度还原副反应的发生。这种“锂-锌”组合的协同作用，使得反应能够像手术刀一样精准地切断目标C-F键，并使用廉价易得的氘源——氘代甲醇（MeOD），高效构建C-D键。 
图注：该研究展示了利用多氟芳烃进行镍催化选择性脱氟氘代的通用策略，通过锂盐和锌盐的协同效应实现精准标记。
在优化的反应条件下（Ni(cod)₂为催化剂，dtbbpy为配体，LiI和锌粉为添加剂，THF为溶剂），该体系展现出了惊人的底物普适性和官能团耐受性。 研究团队测试了包括五氟、四氟和三氟芳烃在内的多种底物，成功合成了数十种氘代产物（如化合物2-33）。无论是含有酰胺、杂环、游离胺还是醚类的复杂分子，都能以32%-98%的收率和大于95%的氘代率顺利转化。特别值得一提的是，该方法还能兼容药物分子中常见的三氟甲基基团，这在以往的路易斯酸介导反应中往往是难以实现的。
为了验证该方法的实用价值，团队进行了多项后期氘代应用展示： 药物中间体的直接氘代：研究团队成功对达拉非尼（Dabrafenib）和左氧氟沙星（Levofloxacin）的关键中间体进行了氘代修饰，分别得到了产物35和36，且氘代率极高。 新型抗菌药骨架构建：利用该策略，团队直接从市售原料合成了氘代奈诺沙星（Nemonoxacin）骨架（37），展示了其在新型抗菌药物研发中的潜力。 程序化连续氘代：通过对五氟苯甲酰胺进行分步脱氟氘代，团队实现了单、双、三乃至四氘代产物的精准合成（43-51），证明了该平台在多氘代化合物模块化合成方面的强大能力 
图注：展示了该策略在多种药物及药物中间体上的成功应用，证明了其广泛的合成价值。
为了深入理解这一高效转化的本质，团队开展了系统的机理研究。动力学分析表明，反应对[Ni]催化剂为一级依赖，而对底物和MeOD为零级依赖，且反应速率受锌负载量影响，表明锌还原Ni物种的过程是周转限制步骤。 通过一系列对照实验和中间体捕捉，研究人员提出了合理的催化循环机制：Ni⁰配合物在锂盐的协同下发生选择性氧化加成，随后与ZnX₂发生转金属化生成有机锌物种，最后被MeOD淬灭得到氘代产物，同时锌盐的生成也起到了自我调节、抑制过度反应的作用。 
图注：通过动力学研究和中间体鉴定，揭示了锂盐促进C-F活化、锌盐介导转金属化的协同机制。
这项工作不仅发展了一种操作简便、成本低廉且高度选择性的氘代新方法，更通过深入的机理研究，为过渡金属催化C-F键活化领域提供了宝贵的理论依据。它为医药化学家们提供了一个强大的工具箱，有望加速新型氘代药物的发现与代谢研究进程。 干货！TEM测试十大常见问题及解决 高从堦院士团队Angew. | 仿生离子通道功能化策略，为高效离子分离膜设计提供通用范式 大连理工大学陆安慧团队JACS. |一种新型Ag/HAP催化剂的设计及其在乙醇高效芳构化反应中的应用 最新Nature Nanotechnology：SAM 界面极性调控，解锁高压锂金属电池新范式 最新Nature Chemistry：MOF 单晶→单晶编辑！配体移除实现拓扑与孔容双重飞跃 Nature Materials | 磁存储与自旋电子学关键突破：飞秒退磁畴壁稳定性被实锤 最新 Science 重磅！首个无碳二茂铁类似物诞生，硼环“三明治”结构揭秘 天津理工国家杰青团队最新JACS：多柔性基团协同极化策略，打造红外非线性光学晶体新标杆
一、 研究背景：破解氘代难题
二、 核心发现：锂盐与锌盐的“双人舞”
三、 反应优化与底物普适性
四、 应用前景：从实验室到制药工业
五、 机理探究：揭开微观世界的面纱
六、 结语
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