南京工业大学ACS Mater. Lett. | 磷酸化印迹纳米粒子作为“直接占位驱动”模式用于癌症靶向治疗

英文原题：Cationic Liposome Coated Phosphorylated Tyrosine Epitope Imprinted Nanoparticles as a “Direct-Occupancy-Driven” Strategy for Targeted Cancer Therapy

作者：Bowen Liao, Jie Tao, Ke Wang, Luting Yu, Lili Ren, Jia Liu, Zikuan Gu*, Guoguang Chen

癌症是全球第二大死亡诱因，酪氨酸磷酸化异常是驱动癌细胞恶性增殖的核心分子机制。临床主流的单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂两类靶向药，虽能抑制肿瘤生长，却始终被过敏反应、脱靶毒性、获得性耐药等问题掣肘，难以实现长效治疗。近日，南京工业大学药学院陈国广教授团队的顾自宽老师提出“直接占据驱动”全新抗癌策略（图1），研发出阳离子脂质体包裹磷酸化酪氨酸表位印迹纳米粒（MIP@Lip），精准靶向 HER2 阳性癌症的关键磷酸化位点，体内外均展现出强效抗肿瘤效果，为突破传统靶向治疗瓶颈提供了全新思路。

图1. 基于MIP@Lip的“直接占据驱动”策略的示意图

研究团队以 25%-30% 乳腺癌、卵巢癌中高表达的 HER2 为靶点，针对其 Y1196、Y1248 两个驱动癌症进展的磷酸化位点，采用反向微乳液限域表位印迹技术（ROSIC）制备分子印迹聚合物（MIP）。该纳米粒仅 32 nm，能精准识别磷酸化酪氨酸表位，对目标肽段解离常数达到 2.79×10^-7 M，特异性结合磷酸化肽段、不识别非磷酸化肽段，对干扰肽段交叉反应率≤14.3%，实现了超高特异性的位点靶向。

分子印迹聚合物虽靶向性优异，却易被细胞溶酶体降解，无法发挥胞内作用。研究团队创新性地将 MIP 包裹于阳离子脂质体中，构建核壳结构的 MIP@Lip。该复合纳米粒可借助质子海绵效应、膜融合等协同作用实现溶酶体逃逸，顺利进入胞质结合 HER2 磷酸化表位（图2）。共定位实验证实，MIP@Lip6 小时内富集于溶酶体，12 小时成功逃逸并靶向 HER2 胞内结构域，完成精准占位。

图2. 共定位：用FITC-MIP@Lip处理不同时间后SK-BR-3细胞的CLSM图像

在 SK-BR-3 荷瘤小鼠体内实验中（图3），MIP@Lip 通过肿瘤 EPR 效应富集于病灶，肿瘤生长抑制率达 59.6%，治疗期间小鼠体重无显著波动，心、肝、脾、肺、肾等主要脏器无病理损伤，血常规指标均处于正常范围。免疫荧光检测进一步验证，该纳米粒通过直接占据磷酸化表位，从源头切断癌细胞增殖信号，实现安全抑瘤。

图3. MIP@Lip在体内的治疗效果

相较于传统靶向药，MIP@Lip 的核心优势颠覆现有治疗逻辑：抗体作用于胞外结构域、TKI 靶向激酶域，而该策略直接占据磷酸化酪氨酸表位，作用机制完全独立；且酪氨酸位点突变后会丧失磷酸化能力，无法传导增殖信号，从根源规避获得性耐药。同时，MIP 制备简便、成本低廉、稳定性强，彻底解决了抗体药物储存严苛、造价高昂的痛点。

小结

这项研究首次将分子印迹聚合物与阳离子脂质体结合，实现胞内靶向磷酸化表位的癌症精准治疗，不仅为 HER2 阳性癌症提供了新型候选药物，更将 “直接占据驱动” 策略拓展至其他胞内磷酸化靶点，为肿瘤靶向治疗开辟了全新技术路径。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Cationic Liposome Coated Phosphorylated Tyrosine Epitope Imprinted Nanoparticles as a “Direct-Occupancy-Driven” Strategy for Targeted Cancer Therapy

Bowen Liao, Jie Tao, Ke Wang, Luting Yu, Lili Ren, Jia Liu, Zikuan Gu*, Guoguang Chen

ACS Materials Lett.2026, XXXX, XXX, XXX-XXX

https://doi.org/10.1021/acsmaterialslett.5c01558

Published February 24, 2026

© 2026 American Chemical Society

（本稿件来自ACS Publications）