IF=19.4!恭喜南京医科大学借联盟多组学数据拿下一区TOP!跨组学基因-吸烟交互模型,精准锁定肺癌高风险人群!

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核心亮点（一眼抓重点）

1.全球首个肺癌跨组学基因-吸烟互作研究，整合4大组学维度，格局拉满

2.超大队列样本：2.7万肺癌病例+44.9万对照，数据量级碾压普通小样本生信

3.挖掘出8个关键生物标志物，精准调控吸烟致肺癌风险

4.独创MMS分子修饰评分，实现吸烟者肺癌高危人群精准分层

5.搭建免费在线分析平台，数据全开放，后续研究可直接复用

6.不用昂贵多组学测序！靠公共QTL+GWAS数据就完成深度分析，性价比超高

引言

众所周知，吸烟是肺癌第一大元凶，但现实里有个很奇怪的现象：同样天天抽烟，有的人一辈子没事，有的人早早患上肺癌。

这就说明，遗传基因和吸烟环境存在互作关系，基因会悄悄改变吸烟致癌的强弱程度。

以往研究要么只做单个组学，要么样本量小，很难系统搞清楚基因+吸烟到底怎么影响肺癌风险。而且大规模多组学测序成本极高，很多课题组根本承担不起。

这篇高分研究就瞄准这个痛点，想用跨组学xWAS分析框架，不用实验测序，纯生信整合公共大数据，挖掘调控吸烟致癌的关键分子，还搭建评分模型做风险分层，给肺癌精准防控和生信选题提供了绝佳思路。

文献解读

期刊

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

发表时间

2026年1月23日

影响因子

19.4

如果你也想用“同款思路”进行研究，需要生信分析，复现高分思路，那就快关注拆解悟生信吧，助力每一个科研梦想。

研究概述

该研究由南京医科大学牵头，联合多国科研团队，依托4大国际肺癌联盟队列（ILCCO-OncoArray、TRICL、PLCO、UKB），纳入近48万欧洲人群样本。

整合DNA甲基化、基因表达、蛋白质、代谢物四大组学xQTL公共数据，采用两阶段筛选+荟萃分析策略，系统筛选与吸烟存在互作的肺癌生物标志物。

同时构建MMS分子修饰评分，验证其对吸烟者肺癌风险的分层能力，还解析了多组学之间的调控通路，最后上线专属在线分析平台，供全球科研人员使用。

研究目的

该研究旨在从多组学层面，系统筛选基因-吸烟互作的肺癌易感生物标志物；探究生物标志物如何调控吸烟对肺癌的致癌效应；构建分子评分模型，实现吸烟者肺癌高危人群精准划分；解析多组学分子间的调控通路，揭示吸烟致癌的潜在分子机制；搭建在线平台，为后续肺癌G×E互作研究提供数据和工具支撑。

研究方法

1.数据来源

● 基因型数据：4大公共队列，27737例肺癌病例+449910例对照，严格筛选欧洲血统无亲缘个体

● 多组学QTL数据：囊括甲基化、表达、蛋白、代谢物4类，均来自国际权威公共数据库

2.分子性状预测

用LDpred2算法，结合xQTL数据和连锁不平衡矩阵，预测每个人的多组学分子特征，仅保留遗传力达标（h²≥0.01）的可靠标志物

3.两阶段分析策略

● 发现阶段：ILCCO-OncoArray队列，BH法校正FDR≤0.05初筛候选标志物

● 验证阶段：TRICL、PLCO、UKB队列，效应方向一致且P≤0.05完成复刻

4.统计分析

采用逻辑回归模型，校正年龄、性别、基因主成分等混杂因素；用固定效应荟萃分析合并所有数据集结果

5.模型构建与分层

筛选独立核心标志物，构建MMS分子修饰评分，按三分位将人群分为低、中、高风险组，评估不同吸烟量下的肺癌发病风险

6.多组学整合分析

遵循中心法则，构建「甲基化→基因表达→蛋白→代谢物」调控通路，挖掘关键枢纽基因

研究结果

研究共纳入27737例新发肺癌病例和449910例欧洲血统对照，经质控确认所有个体无亲缘关系。表1呈现了4个数据集的人口学特征：与对照组相比，肺癌病例吸烟包年数更高、当前吸烟者占比更高、从不吸烟者占比更低，且各研究的肺癌组织学亚型分布相近。

表1为

基于联盟xQTL数据，用LDpred2预测四类分子标志物，图2展示其遗传力分布，经质控筛选后大部分标志物保留，模型稳健性良好，不同组学的预测SNP数量差异显著。

图2为

两阶段分析识别并验证了7个CpG位点和1个基因与吸烟-肺癌风险的交互作用（表2）；荟萃分析进一步确认了这些信号并新增138个显著交互作用，最强信号仍位于15q25.1烟碱受体区域，结果稳健（图3）。

表2为

图3为

8组基因-吸烟交互作用，整体吸烟包年数肺癌风险OR=1.032（95%CI：1.031–1.033）。部分标志物高表达会加剧吸烟致癌风险，其余则起到削弱作用。将标志物按水平分层后，吸烟致病效应存在亚组差异，组间异质性显著。

以吸烟状态为暴露指标开展敏感性分析，8项交互作用整体趋势与主分析相符，3个标志物验证期未达显著，推测由变量分类造成信息损耗、检验效能下降所致。合并数据中全部标志物交互作用均显著。两阶段分析检出10个CpG位点存在显著交互，4个与既往结果重合，新增6个标志物。

多数标志物的基因-吸烟交互效应在性别、病理类型亚组中趋于一致，作用具备普适性。cg26989927、cg02662658及RP11-326C3.14仅在肺腺癌中显现调控效应，特异性突出。

整合5个标志物构建MMS，量化遗传对吸烟致癌的影响，可有效划分人群风险等级（图4）。同等条件下女性患病风险偏高，但吸烟暴露更低致使整体发病率更低。MMS侧重体现个体易感差异，预测增益较小，分层区分效果有所提升。

图4为

转录组整合分析探明介导基因-吸烟互作的肺癌易感通路（图5）。组学关联以顺式作用为主，仅NELFE存在跨区域反式关联，其下游分子形成多级调控网络，具备实际生物学意义。

图5为

研究结论

该研究鉴定出8个核心生物标志物，可显著调控吸烟与肺癌的关联，15q25.1、17q12为关键易感区域；标志物呈现双向调控特征，分别加剧或削弱吸烟致癌效应；构建的MMS评分可有效划分吸烟者肺癌风险，吸烟量越高组间风险差距越明显，同等条件下女性易感程度略高；多组学分析证实NELFE是致癌调控关键枢纽；同时验证xWAS分析框架依托公共数据即可高效挖掘基因-环境互作，具备高分研究应用价值。

生信科研启示（想发SCI必看）

1.采用两阶段验证+荟萃分析的经典研究设计，结果可信度高，契合高分期刊偏好

2.聚焦基因-环境交互热门方向，结合多组学数据挖掘核心分子标志物

3.构建风险评分模型实现人群分层，提升研究临床实用价值

4.整合组学通路解析调控机制，丰富论文深度与创新性

5.依托公共大数据开展xWAS分析，无需实体实验，低成本产出高质量成果

如果你也想用【同款思路】做生信，但不知道从哪一步开始，把你的数据和目标发给我，拆解悟生信给你一个可执行的分析路线。

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