2025年12月25日，徐州医科大学附属医院和南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)吕凌、古鉴团队在《细胞》杂志上发表最新研究，题为《肿瘤产生的氨被调节性T细胞代谢以进一步阻碍抗肿瘤免疫》。该研究通过整合空间多组学、分子生物学及动物模型，系统阐明了肿瘤微环境中氨积累如何选择性促进调节性T细胞（Tregs）的存活与功能，从而建立免疫抑制屏障，并揭示了该过程在免疫检查点抑制剂治疗抵抗中的作用。
研究发现，在人类肝细胞癌组织中，存在代谢高度异质性的区域。其中，呈现高谷氨酰胺分解活性但尿素循环功能低下的区域，伴随氨浓度的显著升高。这些氨富集的区域并非随机分布，而是与调节性T细胞的空间聚集高度重合。相比之下，CD8⁺和CD4⁺效应T细胞则在这些区域中减少或发生死亡。这一现象在小鼠原位肝癌模型中得到复现，随着肿瘤进展，谷氨酰胺代谢活跃区域与调节性T细胞的浸润同步增加。研究进一步将观察拓展至结直肠癌和肺癌，发现谷氨酰胺酶高表达或氨浓度高的肿瘤区域，同样伴有更多的调节性T细胞浸润。
为了探究氨为何选择性影响不同T细胞，研究人员进行了体外实验。将不同浓度的氨作用于从人外周血分离的各类T细胞，结果发现，处于肿瘤内常见浓度的氨即可显著抑制CD8⁺和CD4⁺ T细胞的增殖并诱导其凋亡，而对调节性T细胞的存活则影响甚微。在氨环境下，调节性T细胞能维持更稳定的细胞内pH值和细胞器完整性。体内实验同样证实，通过饮食或局部注射方式提高小鼠体内氨水平，会导致脾脏和血液中调节性T细胞比例和数量的上升，同时伴随效应T细胞的减少。
调节性T细胞耐受氨毒的奥秘在于其卓越的氨代谢能力。对肿瘤浸润淋巴细胞的分析显示，调节性T细胞内的氨含量低于其他T细胞亚型，但其尿素循环中间代谢物水平却更高。利用同位素标记追踪发现，调节性T细胞能够更高效地将氨中的氮整合入尿素循环通路。机制研究表明，氨暴露特异性地上调了调节性T细胞中精氨琥珀酸裂解酶（ASL）的表达，该酶是尿素循环的关键酶之一。在动物模型中，特异性敲除调节性T细胞的ASL基因，能削弱氨饮食促肿瘤生长的效应，并增强抗PD-1治疗的疗效。
除了通过尿素循环解毒，调节性T细胞还开辟了另一条利用氨的途径。研究显示，氨处理能显著增强调节性T细胞的氧化磷酸化（OXPHOS）代谢水平。这一代谢重塑不依赖于ASL，而是通过其关键转录因子FOXP3实现的。FOXP3直接结合并上调精胺合酶（SMS）的表达，该酶负责将多胺代谢通路中的亚精胺转化为精胺。在氨存在时，调节性T细胞内的精胺水平特异性升高。进一步研究表明，精胺能够直接结合并稳定转录因子PPARγ，二者相互作用的分子结构通过X射线晶体学得以解析。PPARγ被激活后，进而上调一系列线粒体呼吸链复合物的基因表达，最终增强调节性T细胞的氧化磷酸化能力和免疫抑制功能。阻断SMS或PPARγ，均可消除氨对调节性T细胞的这种代谢与功能增强作用。
对接受抗PD-1治疗患者的肿瘤样本分析发现，治疗后肿瘤组织内氨含量和调节性T细胞浸润均有所增加。基础实验证实，多种方式诱导的肿瘤细胞死亡（包括化疗药物和免疫攻击），均会通过激活转脱氨基作用（transdeamination）大量释放氨，这不同于肿瘤细胞常规的谷氨酰胺分解产氨途径。因此，在抗PD-1治疗过程中，被杀伤的肿瘤细胞成为了新的氨源，可能反而“滋养”了肿瘤内的调节性T细胞，导致治疗抵抗。在小鼠模型中，联合使用抑制转脱氨基作用关键酶GLUD1的抑制剂，能够有效降低抗PD-1治疗引起的肿瘤内氨升高，减少调节性T细胞积累，并显著恢复或增强抗PD-1疗法的抗肿瘤效果。相比之下，仅抑制谷氨酰胺酶则无法完全逆转此类耐药。
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