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IF 42.5!徐州医科大学最新 Cell 论文揭示:肿瘤氨代谢如何 “驯化” Treg,助力免疫逃逸与 PD-1 耐药?

  • 2026-03-06 01:37:57
IF 42.5!徐州医科大学最新 Cell 论文揭示:肿瘤氨代谢如何 “驯化” Treg,助力免疫逃逸与 PD-1 耐药?

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2025年诺贝尔生理学或医学奖表彰了Mary Brunkow、Fred Ramsdell与坂口志文在调节性T细胞(Treg细胞)领域的开创性贡献——他们发现并定义了Treg细胞,揭示其在调控自身反应性应答、维持外周免疫耐受中的核心作用,为免疫生物学研究奠定了重要基础。  

然而,Treg细胞如何适应恶劣的肿瘤代谢微环境、进而抑制抗肿瘤免疫,这一关键机制长期以来尚未明确。就在2025年12月24日,这一研究空白被填补——徐州医科大学附属医院吕凌教授、江苏省人民医院古鉴教授作为共同通讯作者,联合团队在国际顶尖期刊《Cell》发表重磅研究,首次阐明肿瘤产生的氨(ammonia)是调控Treg细胞功能的关键代谢信号。  
该研究通过空间代谢组学与转录组学技术发现,人类肝细胞癌组织中存在高谷氨酰胺分解、高氨含量的代谢异质性亚区,这些区域正是Treg细胞富集之地,而CD8⁺、CD4⁺效应T细胞在此大量死亡。深入机制研究表明,Treg细胞进化出双重适应策略:一方面通过上调精氨酸琥珀酸裂解酶(ASL)激活尿素循环,实现氨的特异性解毒;另一方面,在FOXP3转录因子调控下,精胺合酶(SMS)将尿素循环中间产物转化为精胺,精胺通过直接结合PPARγ(经X射线晶体学证实),调控线粒体复合物基因转录,增强氧化磷酸化(OXPHOS)活性,最终强化Treg细胞的免疫抑制功能。  
临床层面,该研究还揭示了PD-1抑制剂耐药的新机制:抗PD-1治疗诱导肿瘤细胞凋亡时,会通过转脱氨作用释放大量氨,进一步增强Treg细胞功能,形成免疫抑制环路。而靶向氨生成(如使用GLUD1抑制剂)可有效抑制Treg细胞活性,逆转PD-1治疗耐药。这一发现为突破肿瘤免疫治疗瓶颈提供了全新思路,证实靶向氨代谢通路有望成为下一代抗肿瘤免疫治疗的潜在策略。
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中文题目:肿瘤产生的氨被调控T细胞代谢,进一步阻碍抗肿瘤免疫

发表期刊:Cell

发表时间:2025年12月

研究背景

调控T细胞(Tregs)适应恶劣肿瘤代谢微环境以抑制抗肿瘤免疫的机制仍大多不明确。

研究思路

样本与模型:临床肿瘤组织样本 + 多种小鼠肿瘤模型(皮下 / 原位肝癌等)+ 基因工程小鼠 + 体外分离 Treg/CD8⁺/CD4⁺T 细胞。

空间多组学:空间转录组(10× Visium)+ 空间代谢组(AFADESI-MSI)联合分析,定位免疫细胞与代谢物分布关联。

机制验证:¹⁵N 标记代谢追踪、基因编辑(shRNA/CRISPR)、分子互作检测(MST/ITC/CETSA)。

功能与临床验证:流式细胞术、Seahorse OXPHOS 检测、CFSE 抑制实验 + 抗 PD-1 联合抑制剂(CB839/R162)治疗实验 + 临床样本关联分析。

    研究结果

    1

    高谷氨酰胺分解和低尿素循环活性是富含调节性T细胞(Treg)的肿瘤亚区域的关键代谢特征

      6名患者HCC组织制成10μm冷冻切片(含肿瘤及癌旁组织),经空间转录组(10× Visium)和空间代谢组(AFADESI-MSI,50μm分辨率)检测;数据整合后UMAP聚类识别免疫细胞分布亚区,发现Tregs在肿瘤内富集,其他免疫细胞集中于肿瘤外围;KEGG分析显示代谢特征存在显著差异,谷氨酰胺分解是肿瘤内Treg富集亚区的独特代谢特征。
      通过小鼠原位肝癌模型及空间代谢组、免疫组化等验证,Tregs与谷氨酰胺分解在肿瘤微环境中存在空间相关性,且随病情进展两者均增强。进一步研究发现,谷氨酰胺分解并非直接驱动Treg富集,高谷氨酰胺分解+低尿素循环活性的组合才与Treg丰度和功能相关;氨作为谷氨酰胺分解的主要副产物,可促进Treg积累和肿瘤生长。此外,病毒性肝炎、MASLD相关肝癌及结直肠癌、肺癌中,氨水平与Treg浸润均呈正相关,谷氨酰胺拮抗剂可减少氨和Treg水平、抑制肿瘤进展。

      2

      调节性T细胞(Tregs)而非CD8+或CD4+T细胞可抵抗氨诱导的凋亡

      体外实验中,5mM(肿瘤内水平)氨不影响Treg丰度但抑制CD8⁺、CD4⁺T细胞增殖,高浓度氨对后者抑制更显著;低氨条件下Treg死亡率低、抗凋亡,且FOXP3/PD-1/CTLA-4表达及抑制功能增强,该效应与pH无关。体内实验中,高氨饮食可增加小鼠Treg比例和数量、减少CD8⁺/CD4⁺T细胞,鸟氨酸注射可逆转此现象,证实氨选择性诱导CD8⁺/CD4⁺T细胞凋亡并促进Treg富集。

      3

      氨暴露通过上调精氨酰琥珀酸裂解酶表达,诱导Tregs中的尿素循环活化

      从人类HCC样本分离Treg、CD8⁺及CD4⁺T细胞,发现Treg氨水平更低、尿素循环中间体更丰富;¹⁵N标记追踪显示Treg尿素循环中间体同位素掺入率更高,表明其在富氨环境中尿素循环活性增强。
      分析人类HCC单细胞RNA测序数据发现,肿瘤浸润Treg特异性高表达尿素循环酶ASL,外周血T细胞亚群中ASL表达无差异;氨暴露可上调Treg中ASL的mRNA和蛋白水平,CD8⁺、CD4⁺T细胞无此变化。shRNA沉默ASL会增加Treg内氨含量、抑制其增殖和抗凋亡能力,扰乱尿素循环代谢物;ASL缺陷小鼠的Treg对氨敏感,肿瘤进展减缓,且对PD-1治疗响应增强,证实ASL是Treg维持尿素循环功能、减轻氨毒性的关键。

      4

      氨通过FOXP3驱动的精子合酶表达促进Treg中的OXPHOS

      氨环境中Treg的氧化磷酸化(OXPHOS)显著增强,线粒体功能改善,FOXP3表达上调且抑制功能增强,该效应与pH无关。ASL并非此过程主要因素,Treg特异性高表达氨代谢相关基因SMS,FOXP3通过结合SMS启动子第2、5区驱动其表达;SMS可促进精胺生成,敲低SMS会抑制Treg的OXPHOS和线粒体完整性,损害免疫抑制功能,证实FOXP3-SMS轴是Treg氨诱导OXPHOS增强的关键。

      5

      Spermine通过PPARγ增强Treg OXPHOS和免疫抑制能力

      SMS可催化精脒转化为精胺,外源性精胺无法进入Treg,仅细胞内精胺能增强Treg的OXPHOS;过表达精胺降解限速酶SAT1会降低精胺水平及OXPHOS,证实精胺是关键代谢物。通过亲和蛋白质组学鉴定,PPARγ是精胺的主要靶点;敲低或条件性敲除PPARγ,会消除氨诱导的Treg线粒体功能、OXPHOS及免疫抑制功能改善,减弱氨对肿瘤进展和Treg积累的促进作用。

      6

      Spermine 直接结合 PPARγ 以调控线粒体复合物的形成和 Tregs 中的 OXPHOS

      通过MST、ITC等技术证实精胺与PPARγ直接结合(KD值5.21-11.56μM),关键结合残基为Glu319、Ser370、Glu371;突变这些残基会消除两者结合,且氨无法增强Treg的OXPHOS和免疫抑制功能。PPARγ作为转录因子,可调控26个线粒体复合物相关基因(如NDUFA1、SDHC等)的表达,进而促进Treg的OXPHOS。
      体内实验显示,Treg中ASL缺乏对肿瘤抑制和Treg减少的作用更显著;该机制在肺癌、结直肠癌等多种肿瘤中具有普适性,GLS高表达肿瘤的Treg均表现出免疫抑制评分升高、ASL和PPARγ激活及OXPHOS富集。

      7

      抗PD-1疗法引起的细胞死亡产生的氨增强了Tregs,并促进免疫疗法耐药性

      抗PD-1治疗后肿瘤内Treg增加,可能与肿瘤代谢变化相关;临床样本显示抗PD-1治疗后肿瘤组织氨水平及Treg浸润均升高。肿瘤细胞凋亡会增加氨产生,其主要来源是谷氨酸转氨基化生成α-KG的过程,而非谷氨酰胺分解或氧化脱氨基化,抑制GLUD可显著减少该氨产生。
      皮下Hep-53.4小鼠模型中,抗PD-1治疗后期会出现耐药,GLS1抑制剂无法逆转该耐药,而GLUD抑制剂(R162)能有效控制肿瘤再生,降低瘤内氨水平和Treg浸润。原位肝癌及HTVI-HCC、MASH-HCC模型中,R162与抗PD-1联合治疗可逆转耐药、抑制肿瘤进展,提升CD8⁺T细胞功能。GLUD1抑制剂单药即能抑制Treg积聚,与抗PD-1联合可使抗肿瘤疗效提升至63.2%±5.4%,且在免疫“热肿瘤”中效果更显著。

      文章小结

      该研究首次阐明了氨作为肿瘤代谢中间产物的免疫调节作用,揭示了 Treg 在氨环境中的双重代谢适应机制,为解决肿瘤免疫逃逸和 PD-1 耐药提供了新的干预思路:

      靶向氨产生通路(如 GLUD1、GLS1)或 Treg 的氨代谢通路(ASL、SMS),可削弱 Treg 功能,增强免疫治疗效果。
      氨代谢相关分子(ASL、SMS、PPARγ)有望成为预测免疫治疗疗效的生物标志物。

      未来,针对氨代谢的小分子抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合疗法,有望为肿瘤患者带来新的治疗希望。相关临床转化研究值得进一步探索。

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      END

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      84. /yingpanguazai/ssd/ssd1/www/b.460.net.cn/vendor/topthink/framework/src/think/Request.php ( 55.78 KB )
      85. /yingpanguazai/ssd/ssd1/www/b.460.net.cn/app/middleware.php ( 0.25 KB )
      86. /yingpanguazai/ssd/ssd1/www/b.460.net.cn/vendor/topthink/framework/src/think/Pipeline.php ( 2.61 KB )
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      88. /yingpanguazai/ssd/ssd1/www/b.460.net.cn/vendor/topthink/framework/src/think/middleware/SessionInit.php ( 1.94 KB )
      89. /yingpanguazai/ssd/ssd1/www/b.460.net.cn/vendor/topthink/framework/src/think/Session.php ( 1.80 KB )
      90. /yingpanguazai/ssd/ssd1/www/b.460.net.cn/vendor/topthink/framework/src/think/session/driver/File.php ( 6.27 KB )
      91. /yingpanguazai/ssd/ssd1/www/b.460.net.cn/vendor/topthink/framework/src/think/contract/SessionHandlerInterface.php ( 0.87 KB )
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      93. /yingpanguazai/ssd/ssd1/www/b.460.net.cn/vendor/topthink/framework/src/think/Route.php ( 23.73 KB )
      94. /yingpanguazai/ssd/ssd1/www/b.460.net.cn/vendor/topthink/framework/src/think/route/RuleName.php ( 5.75 KB )
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      98. /yingpanguazai/ssd/ssd1/www/b.460.net.cn/vendor/topthink/framework/src/think/route/RuleItem.php ( 9.78 KB )
      99. /yingpanguazai/ssd/ssd1/www/b.460.net.cn/route/app.php ( 1.72 KB )
      100. /yingpanguazai/ssd/ssd1/www/b.460.net.cn/vendor/topthink/framework/src/think/facade/Route.php ( 4.70 KB )
      101. /yingpanguazai/ssd/ssd1/www/b.460.net.cn/vendor/topthink/framework/src/think/route/dispatch/Controller.php ( 4.74 KB )
      102. /yingpanguazai/ssd/ssd1/www/b.460.net.cn/vendor/topthink/framework/src/think/route/Dispatch.php ( 10.44 KB )
      103. /yingpanguazai/ssd/ssd1/www/b.460.net.cn/app/controller/Index.php ( 4.81 KB )
      104. /yingpanguazai/ssd/ssd1/www/b.460.net.cn/app/BaseController.php ( 2.05 KB )
      105. /yingpanguazai/ssd/ssd1/www/b.460.net.cn/vendor/topthink/think-orm/src/facade/Db.php ( 0.93 KB )
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      1. CONNECT:[ UseTime:0.000920s ] mysql:host=127.0.0.1;port=3306;dbname=b460;charset=utf8mb4
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