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2025年诺贝尔生理学或医学奖表彰了Mary Brunkow、Fred Ramsdell与坂口志文在调节性T细胞(Treg细胞)领域的开创性贡献——他们发现并定义了Treg细胞,揭示其在调控自身反应性应答、维持外周免疫耐受中的核心作用,为免疫生物学研究奠定了重要基础。


中文题目:肿瘤产生的氨被调控T细胞代谢,进一步阻碍抗肿瘤免疫
发表期刊:Cell
发表时间:2025年12月
研究背景
研究思路
样本与模型:临床肿瘤组织样本 + 多种小鼠肿瘤模型(皮下 / 原位肝癌等)+ 基因工程小鼠 + 体外分离 Treg/CD8⁺/CD4⁺T 细胞。
空间多组学:空间转录组(10× Visium)+ 空间代谢组(AFADESI-MSI)联合分析,定位免疫细胞与代谢物分布关联。
机制验证:¹⁵N 标记代谢追踪、基因编辑(shRNA/CRISPR)、分子互作检测(MST/ITC/CETSA)。
功能与临床验证:流式细胞术、Seahorse OXPHOS 检测、CFSE 抑制实验 + 抗 PD-1 联合抑制剂(CB839/R162)治疗实验 + 临床样本关联分析。

研究结果
1

高谷氨酰胺分解和低尿素循环活性是富含调节性T细胞(Treg)的肿瘤亚区域的关键代谢特征


2

调节性T细胞(Tregs)而非CD8+或CD4+T细胞可抵抗氨诱导的凋亡


3

氨暴露通过上调精氨酰琥珀酸裂解酶表达,诱导Tregs中的尿素循环活化


4

氨通过FOXP3驱动的精子合酶表达促进Treg中的OXPHOS


5

Spermine通过PPARγ增强Treg OXPHOS和免疫抑制能力


6

Spermine 直接结合 PPARγ 以调控线粒体复合物的形成和 Tregs 中的 OXPHOS


7

抗PD-1疗法引起的细胞死亡产生的氨增强了Tregs,并促进免疫疗法耐药性


文章小结
该研究首次阐明了氨作为肿瘤代谢中间产物的免疫调节作用,揭示了 Treg 在氨环境中的双重代谢适应机制,为解决肿瘤免疫逃逸和 PD-1 耐药提供了新的干预思路:
未来,针对氨代谢的小分子抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合疗法,有望为肿瘤患者带来新的治疗希望。相关临床转化研究值得进一步探索。
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