2026年1月14日，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所李贵登团队、Fred Hutchinson癌症研究中心的Philip D. Greenberg团队合作在Nature上发表题为：“The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8+ T Cell Dysfunction” 的研究论文。该研究发现E3泛素连接酶KLHL6是T细胞耗竭和线粒体功能障碍的双重负向调控因子。
苏州系统医学研究所副研究员程洪成、Fred Hutchinson癌症研究中心苏亚鹏博士、北京协和医学院/苏州系统医学研究所博士研究生潘晓丽为该论文的共同第一作者。苏州系统医学研究所李贵登研究员、Fred Hutchinson癌症研究中心Philip D. Greenberg教授为该论文的共同通讯作者。
肿瘤浸润性T细胞的多层面功能障碍（包括耗竭和线粒体功能障碍）仍是癌症免疫治疗面临的主要障碍。
T细胞功能障碍的转录组和表观基因组调控已被广泛研究，但蛋白质稳态在调控这些障碍中的作用尚不明确。本研究结合T细胞耗竭与线粒体功能图谱的计算分析，并进行靶向体内CRISPR筛选，鉴定出E3泛素连接酶KLHL6是T细胞耗竭和线粒体功能障碍的双重负向调控因子。
机制上，KLHL6表达促进转录因子TOX的多聚泛素化及其随后的蛋白酶体降解，从而延缓前体耗竭T细胞向终末耗竭状态的转变。同时，KLHL6通过对PGAM5-Drp1轴进行翻译后调控，限制慢性T细胞受体刺激过程中过度的线粒体分裂，从而维持线粒体健康。
然而，KLHL6在T细胞受体连接时会自然下调，这削弱了其在慢性刺激环境下本可发挥的有益泛素连接酶活性。在T细胞中强制表达KLHL6，能显著提升其在体内对抗肿瘤和应对病毒感染时的效能与长期存续能力。
这些发现揭示了KLHL6作为癌症免疫治疗中一个多功能且临床可行的靶点，并凸显了通过调控蛋白质稳态和泛素化修饰来改善免疫治疗的潜力。
