南京大学《Sci. Adv.》丨仿生三级淋巴结自转化水凝胶激活cGAS-STING通路增强抗肿瘤免疫治疗

南京大学胡勇教授团队在《Science Advances》上发表了题为“Self-transforming hydrogel mimicking tertiary lymph nodes to activate cGAS-STING pathway for enhanced antitumor immunotherapy”的研究论文。该研究首次系统揭示了该水凝胶在瘤周形成后，通过吸附病原/损伤相关分子模式（PAMPs/DAMPs）与肿瘤相关抗原，有效招募并激活树突状细胞（DCs），进而通过DNA介导的cGAS-STING信号轴活化细胞毒性T细胞，最终重塑肿瘤免疫抑制微环境、抑制肿瘤生长与转移的作用机制。

肿瘤免疫抑制微环境是限制免疫疗法疗效的关键。TLS作为肿瘤内的异位淋巴结构，能有效激活免疫反应，但其自然形成缓慢、异质性强，且现有诱导方法存在安全风险。因此，开发一种能在肿瘤局部快速形成、功能完整且安全的仿生TLS具有重要意义。

本研究构建了温敏性壳聚糖水凝胶（COS），其在37℃下20分钟内凝胶化，具有多孔结构及良好的可注射性与稳定性。该水凝胶能高效吸附蛋白质与DNA等生物分子。在预植大肠杆菌的4T1乳腺癌小鼠模型中，瘤周注射水凝胶后，联合瘤内给予阿霉素（DOX）与头孢噻肼（CTX）以杀灭肿瘤细胞与细菌。释放的病原相关分子模式（PAMPs）、损伤相关分子模式（DAMPs）及肿瘤抗原被水凝胶有效捕获。

结果表明，该水凝胶在体内成功募集了树突状细胞（DCs）、T细胞、B细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞，形成类TLS结构。吸附的细菌与肿瘤DNA通过激活DCs内的cGAS-STING通路，显著促进其成熟（成熟率高达50.7%），并直接在水凝胶内激活细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）。活化免疫细胞通过水凝胶孔隙迁移至肿瘤组织，提高肿瘤内免疫细胞浸润，上调促炎因子（IL-6、TNF-α），下调免疫抑制因子（IL-10、TGF-β1），从而逆转免疫抑制微环境。体内治疗显示，COS-CTX-DOX联合疗法能有效抑制肿瘤生长与肺转移，且水凝胶在7周内可完全降解，系统生物相容性良好。

图1 水凝胶基TLSs具有较强的抗肿瘤作用

DOI：doi: 10.1126/sciadv.adz5078