一、S100A11 的表达特征与顺铂耐药的关联及调控机制
项目首先通过转录组测序发现，S100A11 在肺腺癌耐药细胞株 A549/DDP 中显著上调，且 Kaplan-Meier plotter 数据库分析证实，S100A11 高表达与肺腺癌、卵巢癌患者（包括化疗后患者）的不良预后密切相关，提示其作为铂类耐药标志物的潜在价值。
体内外功能实验进一步验证：S100A11 敲降可显著增加 A549 肺腺癌细胞和 A2780 卵巢癌细胞内 Ca²⁺浓度、活性氧（ROS）水平及细胞凋亡率，同时抑制糖酵解过程和 DNA 损伤修复能力，并阻断 NF-κB 信号通路，最终增强细胞对顺铂的敏感性；反之，S100A11 过表达则促进 H1299 肺腺癌细胞和 Hey 卵巢癌细胞增殖，抑制凋亡，降低顺铂敏感性。
机制层面，项目筛选出调控 S100A11 的关键 miRNA——miR-129-5p，其 mimic 转染可显著抑制 S100A11 表达，且 miR-129-5p 与 S100A11 共转染能逆转 S100A11 的促耐药作用，证实 S100A11 的功能受 miR-129-5p 的转录后调控。值得注意的是，项目最初推测的假基因 S100A11P1/P2 通过竞争性 miRNA 吸附机制调控 S100A11 的假说未得到验证，为后续研究方向的调整提供了重要依据。
二、LncRNA H19 通过线粒体自噬介导肺腺癌顺铂耐药
项目聚焦线粒体相关 lncRNA，通过线粒体 RNA 高通量测序发现，lncRNA H19 在肺腺癌耐药细胞株 A549/DDP 中高表达，且其亚细胞定位存在特异性：在敏感细胞 A549 中主要富集于细胞核，而在耐药细胞 A549/DDP 中大量穿梭至线粒体。
功能验证显示：敲低 H19 可显著降低 A549/DDP 细胞的耐药指数，抑制细胞增殖、迁移、侵袭及克隆形成能力；同时，H19 敲降能破坏耐药细胞中线粒体的完整性，降低线粒体膜电位，启动线粒体凋亡程序，并恢复线粒体自噬平衡 —— 机制上与调控 PINK1/Parkin 信号通路相关。此外，自噬抑制剂与 H19 敲降具有协同作用，可进一步增强耐药细胞对顺铂的敏感性，证实 LncRNA H19 通过线粒体自噬途径介导肺腺癌顺铂耐药。
三、适配体引导的姜黄素锌纳米胶囊靶向治疗顺铂耐药肺腺癌
为将基础研究成果转化为潜在治疗手段，项目开发了一种靶向耐药肿瘤细胞的新型纳米治疗系统：通过 Cell SELEX 技术筛选出能特异性识别 A549/DDP 细胞的适配体 A5，将其与氢氧化锌（Zn (OH)₂）纳米胶囊偶联，构建适配体靶向纳米载体，用于装载姜黄素（化疗增敏剂）。
实验证实，该纳米系统（A5/NaZ/Curcumin）具有良好的靶向性和 pH 响应性：可特异性结合 A549/DDP 细胞并被内化，在细胞内酸性环境（pH=4）下高效释放姜黄素，显著增强顺铂对耐药细胞的凋亡诱导作用，为顺铂耐药肺腺癌的精准治疗提供了新的技术方案。
四、肠道微生物组预测免疫检查点抑制剂相关不良反应
项目拓展研究领域，联合上海交通大学、香港大学等机构，整合 278 例已发表微生物组数据和 115 例自建 16S rRNA 及宏基因组样本，利用随机森林算法构建了基于 14 种微生物特征的分类器，用于区分免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后发生免疫相关不良反应（irAEs）和未发生 irAEs 的患者，其 AUC 值达 0.88，且在两个独立队列中验证了良好的预测效能。
功能分析表明，未发生 irAEs 的患者肠道微生物组中维生素 K₂（menaquinone）生物合成通路显著富集，关键限速酶 menH 和 menC 表达上调，且血清中维生素 K₂含量显著高于 irAEs 组，提示维生素 K₂可能作为调控 irAEs 发生的潜在治疗靶点。相关成果已发表于 Genome Med（IF=12.3）。
五、circ-0002727 通过 miR-144-3p/KIF14 通路促进肺腺癌进展
项目还构建了肺腺癌 circRNA 相关 ceRNA 网络，发现 circ-0002727 在肺腺癌细胞中显著上调，其沉默可抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。机制上，circ-0002727 作为 ceRNA，通过竞争性结合 miR-144-3p，解除其对靶基因 KIF14 的抑制，进而促进肺腺癌进展。此外，KIF14 高表达与肺腺癌 TNM 分期、转移及不良预后相关，为肺腺癌的诊断和治疗提供了新的分子靶点，相关成果发表于 Front Cell Dev Biol（IF=5.5）。
