IF15.7!恭喜南京医科大学用GWAS+MR轻松拿下双一区TOP!思路简单易复刻!

1.采用双样本孟德尔随机化，揭示 2 型糖尿病遗传易感性与 11 种非心血管共病的因果关联。

2.基于 8 个机制簇解析异质性，明确肥胖、血糖调节等核心通路的特异性作用。

3.发现抑郁、哮喘等疾病的遗传效应存在种族差异，为精准防控提供依据。

4.结合 PheWAS 验证与多变量分析，提升结果稳健性，助力靶向干预策略制定。

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1数据来源：提取 T2DGGI 多 ancestry GWAS 的 1289 个 T2D 遗传变异数据，及 21 种非心血管共病的 GWAS 汇总统计数据。

2核心分析：采用双向两样本孟德尔随机化（MR），结合 8 个 T2D 遗传机制簇进行分层分析。

3辅助验证：通过多变量 MR、PheWAS（基于 All of Us 队列）及敏感性分析验证结果稳健性。

4合并分析：对不同遗传 ancestry 群体结果进行 Meta 分析，检验效应异质性。

1.T2D的遗传易感性是合并症的潜在驱动因素

采用双向两样本孟德尔随机化，分析 2 型糖尿病遗传易感性与 21 种非心血管共病的因果关系，共病经文献综述及无代理病例的 GWAS 汇总统计数据筛选确定。

图1：研究设计概述。

表1 非心血管代谢性2型糖尿病合并症GWAS 概述

研究发现（q 值 < 0.05），2 型糖尿病遗传易感性与 11 种共病存在因果关联：对 ADHD、CTS、白内障等 8 种疾病有风险增加作用（OR 1.01-1.12），对神经性厌食症、强迫症、骨质疏松有保护作用（OR 0.90-0.96）。与既往 MR 研究结果方向基本一致，后三种疾病暂无同类比较研究。

图2：前孟德尔随机化结果。

反之，阿尔茨海默病、双相情感障碍、血管痴呆的遗传易感性对 2 型糖尿病风险有保护作用（OR 0.95-0.98）。经 HDL 水平、BMI、腰臀比调整后，该保护作用有所减弱。

2.不同的生物学机制共同作用于T2D遗传易感性对共病的影响

除总体遗传易感性对共病风险的影响外，以各 T2DGGI 遗传簇变异为工具变量，探究机制亚型分层效应。T2D 遗传易感性与共病的所有已知因果关系均伴随至少一个簇分层效应，提示存在共享潜在生物通路。

图3：聚类分层孟德尔随机化结果。

部分 T2DGGI 遗传簇对阿尔茨海默病、哮喘等 5 种共病存在因果效应，但 T2D 整体遗传易感性无此效应。去除一簇 MR 分析显示，这些效应源于各簇代表的特定生物学机制。

3.2 型糖尿病遗传易感性相关机制簇对非心血管共病的特异性因果效应

T2D 不同遗传机制簇对非心血管共病存在特异性因果效应：肥胖簇对 11 种共病影响最显著，增加哮喘、慢性背痛风险，保护神经性厌食症，经 BMI 调整后多数效应减弱；β 细胞相关簇、残余血糖簇分别通过葡萄糖调节机制影响 COPD、类风湿性关节炎等疾病风险；非葡萄糖相关通路中，肥胖、体脂等簇驱动 T2D 遗传易感性与 ADHD、白内障等的关联；CTS、强迫症等受多簇共同影响，骨关节炎则呈现簇间效应差异，肥胖簇增加其风险而 β 细胞簇起保护作用。

4.遗传易感性导致的因果效应在不同遗传祖源群体间有所不同

分析不同遗传祖源群体 MR 结果发现，T2D 遗传易感性与哮喘、COPD、抑郁症的关联模式存在差异。全球荟萃分析未显示 T2D 遗传易感性对抑郁症的因果效应，但 EAS 中肥胖簇对抑郁症有保护作用，EUR 中则通过肥胖和体脂簇增加抑郁症风险；T2DGGI 遗传变异及肥胖簇变异与 All of Us 队列抑郁症呈正相关。

图4：单一祖先孟德尔随机化结果。

T2D 遗传易感性对 COPD 的效应存在祖源差异：AMR 中具保护作用，EUR 中风险增加（体脂、肥胖簇加剧，β 细胞 + PI 簇保护）。骨关节炎也呈簇间效应抵消（肥胖簇增风险，β 细胞簇保护）。哮喘方面，EAS 和 SAS 中 T2D 遗传易感性具保护作用（EAS 由 β 细胞、残余血糖簇驱动），EUR 中则因肥胖簇增加风险。

总之，我们提供了不同机制性2型糖尿病遗传易感性亚型与其非心血管共病之间潜在因果关系的证据。这些发现可为预防策略提供参考，通过根据患者对2D机制性亚型的遗传负担进行分层和监测，以减轻长期共病的发生。我们的工作为更分层的治疗方法铺平了道路，以符合患者的遗传和多重发病特征。

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