三级淋巴结构（TLSs）是指在病理条件下于非淋巴器官内形成的异位淋巴结构，其特征为淋巴细胞聚集，其结构与功能类似于次级淋巴结。TLSs通常见于自身免疫性疾病、慢性感染和肿瘤中；其在肿瘤中的存在常提示更好的治疗效果和预后。成熟的TLSs为T细胞、B细胞等免疫细胞的活化提供了有利的微环境，从而促进快速有效的抗肿瘤免疫应答。然而，TLSs的自然形成过程缓慢。研究显示，在不施加额外干预的情况下，小鼠体内TLSs的形成至少需要20周。此外，肿瘤相关TLSs具有高度异质性，其成熟度与密度在不同类型和分期的肿瘤中存在显著差异。不成熟的TLSs在促进抗肿瘤免疫方面的作用有限，且TLSs在肿瘤中的定位也会影响其效能。更重要的是，由于肿瘤免疫编辑及免疫抑制微环境的影响，仅有一小部分肿瘤患者体内能检测到自然形成的TLSs。因此，肿瘤的免疫抑制特性及其快速进展使得自然形成的TLSs不足以满足治疗需求。
目前，化学治疗药物、细胞因子、干扰素基因刺激蛋白（STING）激动剂、溶瘤病毒以及淋巴结来源的细胞等已被用于促进TLSs的形成。值得注意的是，这些在肿瘤中促进TLS形成的策略存在安全性隐患。TLS诱导剂的递送效率有限，难以在肿瘤组织中有效且特异地诱导TLS形成；而在非肿瘤组织中形成的TLSs可能增加自身免疫性疾病的风险。此外，既存的血管系统使得肿瘤相关TLSs有可能参与肿瘤转移过程。因此，构建安全、可控、快速形成且高效能的TLSs以改善抗肿瘤免疫，具有至关重要的意义。
近期研究发现，植入小鼠体内的壳聚糖水凝胶（COS）能够招募先天免疫细胞。此外，研究表明不同肿瘤（包括乳腺、肺、卵巢、胰腺、黑色素瘤、骨和脑肿瘤）具有独特的细菌组成。临床数据显示，乳腺癌组织中存在高丰度的大肠杆菌（E. coli），其存在削弱了抗肿瘤效果。因此，本研究构建了一种修饰的COS水凝胶作为仿生TLS，用于对抗预先定植大肠杆菌的小鼠皮下4T1肿瘤模型，进行抗肿瘤免疫治疗。首先将预凝胶化的壳聚糖溶液注射至肿瘤组织邻近部位，并迅速发生原位凝胶化。通过瘤内注射多柔比星（DOX）和抗生素杀死肿瘤细胞及瘤内细菌后，释放的细胞/细菌碎片以及断裂的DNA通过静电相互作用被吸附至水凝胶中。这些被吸附的危险信号有利于水凝胶高效招募多种免疫细胞，包括DCs、T细胞、B细胞、巨噬细胞和中性粒细胞。
值得注意的是，活化的DCs通过激活环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-STING信号通路，直接启动细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的活化。这些活化的免疫细胞通过穿越水凝胶的孔隙高效迁移至肿瘤组织，从而引发强烈的抗肿瘤免疫应答，显著抑制了荷瘤小鼠皮下肿瘤的生长和肺转移。这种基于水凝胶的仿生TLS在形成位置、细胞组成和免疫功能方面均与肿瘤相关的成熟TLSs高度相似。与以往的TLS诱导方法不同，此类仿生TLSs无需额外的免疫刺激剂（如STING激动剂或CpG），即可在肿瘤组织特定部位快速形成，并主动为免疫细胞活化创造多种有利条件，从而有效缓解肿瘤组织内的免疫抑制微环境。此外，这些仿生TLSs缺乏包括高内皮微静脉和淋巴管在内的血管结构，因此避免了血管系统介导的肿瘤转移风险。综上所述，这类受生物材料启发的仿生TLSs可应用于多种肿瘤的治疗。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz5078
