9.0/Q1,打破组织平均化假象!南京医单细胞eQTL定位揭示肺癌遗传调控的细胞密码,拿下Cell子刊

• 文章标题：

  Single-cell eQTL mapping reveals cell-type-specific genetic regulation in lung cancer

• 中文标题：

  单细胞 eQTL 定位揭示肺癌细胞类型特异性遗传调控

• 发表期刊：Cell Genom

• 发表时间：2025年12月

• 影响因子：9.0

1. 队列特征

构建了中国最大的正常肺组织单细胞 eQTL 图谱队列，包含 222 名个体。获取了高质量的基因型数据和单细胞转录组数据（562,255 个细胞）。
2. 肺单细胞图谱

识别出 21 种肺细胞类型，巨噬细胞和 AT2 细胞是主要组分。
吸烟是影响肺细胞组成最主要的宏观因素，尤其影响单核细胞和 AT2 细胞。

3. eQTL 定位

在 17 种细胞类型中鉴定出 16,785 个独立 eQTL，对应 8,708 个 eGene。绝大多数 eQTL（~91%）和过半 eGene（~59%）具有细胞类型特异性，且主要由调控机制驱动，而非基因表达限制。

4. 与批量 eQTL 的比较

单细胞 eQTL 在配对批量数据中仅有 ~23% 可被检测到，凸显了单细胞分辨率对于发现细胞特异性调控变异的关键优势。
与欧洲肺纤维化队列的单细胞 eQTL 相比，一致性为 35.5%，并识别出人群特异性调控位点。

5. 解析肺癌 GWAS 位点

整合分析后，为 31 个已知肺癌易感位点 提出了 113 个候选因果基因，其中 28 个为高置信度（等级1）。发现 ~46% 的候选基因在上皮细胞（主要是 AT2）中调控，~32% 在免疫细胞中调控。
揭示了多基因共调控枢纽和双向调控等复杂模式，仅在单细胞层面可见。

6. 发现新的易感基因

通过细胞类型特异性 TWAS 发现 24 个新的肺癌候选易感基因。
DLX3 被验证为一个新的肺腺癌风险基因，其在 AT2 细胞中的表达受遗传变异调控，并影响细胞增殖和恶性表型。约半数新基因在免疫细胞中发挥作用。

7. 药物靶点潜力

超过 30% 的已知易感区基因和 20% 的新基因具有可成药性。指出了 CLDN18.2 抗体（Zolbetuximab） 和 DLX3 抑制剂（IXAZOMIB） 作为潜在肺癌治疗新策略的转化前景。