【JMC】南京医科大学朱东盛等开发BRD4/CBP双靶降解剂,对急性髓性白血病有效

2026-03-19 06:02:50

急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是一种侵袭性造血系统恶性肿瘤，是成人最常见的白血病之一。AML的一个重要特征是其细胞可塑性——即白血病细胞能够动态重塑染色质结构和转录程序——这一特性导致了其对治疗压力的适应能力、生存能力以及频繁复发。溴结构域和额外末端结构域（BET）蛋白家族可识别组蛋白和转录因子上的乙酰化赖氨酸残基，从而调控基因转录。BRD4作为BET家族重要成员之一，在AML发病机制中发挥核心作用，从而维持MYC等致癌驱动基因的表达。然而，BET抑制剂单药治疗的临床疗效并不理想：疗效有限、剂量限制性毒性（例如血小板减少）及耐药问题。机制研究表明，BET抑制耐药的一个关键驱动因素是CBP/p300介导的代偿性转录激活，该过程在持续BRD4阻断条件下重新激活MYC等致癌驱动因子。尽管BET/CBP双靶抑制剂剂取得了一些进展，但双靶点抑制仍不足以完全清除AML细胞或实现持久缓解，这一局限性凸显了开发下一代策略的紧迫性，以更加全面地抑制BET与CBP的功能活性。

南京医科大学朱东盛等继前期开发出可克服FLT3耐药的BET/Kinase双靶点降解剂后（https://mp.weixin.qq.com/s/BCN7R_Yqn32XQXrzHw1StQ），近日在药物化学领域Top期刊JMC杂志发表题为Discovery of ZX079 as a Dual PROTAC Degrader Targeting BRD4/CBP in Acute Myeloid Leukemia的研究论文（doi:10.1021/acs.jmedchem.5c02766），并已于2023年9月申请相关专利。

该研究基于靶向蛋白降解（PROTAC）技术，实现了一种同时降解BRD4与CBP的双靶点降解策略，为克服耐药和增强治疗效果提供了全新思路。作者设计了一类源自NEO2734骨架的新型BRD4/CBP双靶降解剂，经过几轮优化，获得最优化合物10k。10k以时间依赖和剂量依赖的方式诱导BRD4和CBP的降解，在MV4-11细胞中其DC₅₀值达到皮摩尔级活性。

机制研究表明，10k诱导的BRD4/CBP降解依赖于cereblon（CRBN）E3连接酶的招募以及泛素-蛋白酶体系统（UPS）。

作者在多种急性髓系白血病（AML）细胞模型中开展了系统验证。结果显示，10k在MV4-11细胞中表现出显著的抗增殖活性，IC₅₀仅为0.86 nM，显著优于抑制剂NEO2734及其他对照化合物。在另一种AML细胞系MOLM-13中，10k同样展现出强效抑制能力。

作者进一步在MV4-11白血病异种移植小鼠模型中评估了10k的体内抗肿瘤效果。在为期21天的给药实验中，10k通过腹腔注射给药，在不同给药方案下均表现出显著的抗肿瘤活性。在整个实验过程中未观察到死亡或明显体重下降，显示出良好的耐受性。主要器官的病理学评估未发现明显组织损伤，提示其具有良好的安全性特征。肿瘤组织检测结果进一步证实，10k在体内成功诱导BRD4和CBP的降解，并显著降低关键致癌蛋白c-Myc的表达。在与母体抑制剂NEO2734及临床常用药物阿糖胞苷的对比实验中，10k在相同给药条件下表现出更优的抗AML效果。