CANCER LETTERS | 南京医科大学第一附属医院 | GPI失活介导磷酸戊糖途径通量开启诱导胶质瘤干细胞产生替莫唑胺耐药性

文献信息

标题：GPI inactivation mediates pentose phosphate pathway flux switch-on inducing temozolomide resistance in glioma stem cell

IF：10.1

发表日期：2026年5月

作者单位：南京医科大学第一附属医院神经外科

南京医科大学颜伟教授在CANCER LETTERS上发表研究，题目为 "GPI inactivation mediates pentose phosphate pathway flux switch-on inducing temozolomide resistance in glioma stem cell”

本研究的通讯作者为南京医科大学第一附属医院神经外科的颜伟教授。科室长期从事脑胶质瘤的基础与临床转化研究，尤其在胶质瘤干细胞代谢重编程、化疗耐药机制及靶向治疗策略方面具有深厚积累。

研究背景与目的：替莫唑胺是治疗胶质母细胞瘤的一线化疗药物，但其临床疗效常因胶质瘤干细胞的存在而受限。GSC具有自我更新和分化潜能，是肿瘤复发和耐药的关键驱动因素。本研究旨在探讨GSC如何在TMZ处理下通过代谢重编程维持化疗耐药性，并揭示其分子机制。实验方法：本研究使用原代GSC及其诱导分化的肿瘤细胞，结合代谢组学、稳定同位素示踪、蛋白质谱、免疫共沉淀、体外激酶实验、基因敲低与突变回补等技术，系统分析TMZ处理下GSC的代谢流向变化及其调控机制。此外，通过原位移植瘤模型评估PLK1抑制剂rigosertib联合TMZ的抗肿瘤效果。主要结果：研究发现，TMZ处理下GSC显著上调磷酸戊糖途径通量，表现为NADPH生成增加和代谢流向PPP的偏移。机制上，TMZ诱导的DNA损伤激活ATM激酶，后者磷酸化PLK1的S375位点，促进PLK1与CRM1结合并出核。出核后的PLK1与GPI结合，并磷酸化其T215位点，抑制GPI酶活性，导致糖酵解受阻、代谢流向PPP转移。GPI T215A突变或PLK1敲低均可显著增强GSC对TMZ的敏感性。动物实验进一步证实，rigosertib联合TMZ显著抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期。临床样本分析显示，复发性GBM中GPI pT215水平显著升高，与患者预后不良相关。机制探讨：本研究揭示了“ATM–PLK1–GPI”信号轴在GSC中响应TMZ压力、调控代谢重编程的核心作用。PLK1介导的GPI磷酸化是糖代谢由糖酵解转向PPP的关键开关，进而促进NADPH生成，增强细胞抗氧化能力，维持GSC存活与耐药。结论：本研究首次揭示GPI作为代谢开关在GSC化疗耐药中的关键作用，阐明其受ATM/PLK1信号调控的分子机制。靶向PLK1联合TMZ治疗策略展现出良好的协同抗肿瘤效应，具有潜在的临床转化价值。

总结：本研究明确了GSC通过“ATM–PLK1–GPI”轴调控PPP通量以应对TMZ压力的耐药机制，并提出靶向PLK1联合TMZ治疗的新策略。该研究不仅深化了对GBM代谢耐药机制的理解，也为开发针对GSC的联合治疗方案提供了理论依据和实验支持。

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文章作者：烊树生物&赛瑞格生物

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