东南大学韩俊海教授团队，在Nature Communications上发表研究，题目为 "The missense mutation Y65C in PQBP1 causes microcephaly and cognitive deficits through a combination of partial loss-of-function and gain-of-function effects”
其研究方向：孤独症致病机制研究。感兴趣可以关注或报考。
内容：多聚谷氨酰胺结合蛋白1的错义突变Y65C与Renpenning综合征相关，该综合征以X连锁智力障碍和小头畸形为特征。然而，Y65C突变诱导小头畸形的致病机制尚不明确。本研究构建了Pqbp1Y65C/Y敲入雄性小鼠，发现Y65C突变会损害顶端祖细胞的增殖及其向基底祖细胞的后续转变，导致小头畸形和认知缺陷，与Renpenning综合征患者的表型相似。这种Y65C置换诱导PQBP1错误折叠，从而降低PQBP1蛋白水平，进而阻碍顶端祖细胞增殖。出乎意料的是，Y65C突变还通过增强与mRNA 3'端加工机器核心组分的相互作用，获得了一种干扰顶端祖细胞向基底祖细胞转变的功能，从而维持了增殖性可变多聚腺苷酸化图谱。本研究表明，功能丧失与功能获得的共同作用导致了Y65C突变所引发的小头畸形。
总之，我们成功构建了携带 Y65C 突变的 Renpenning 综合征敲入小鼠模型，并由此揭示了一种出乎意料的致病机制。我们的研究结果表明，Pqbp1^Y65C/Y 小鼠表现出小头畸形和认知功能损害，与 Renpenning 综合征患者所观察到的症状相一致。此外，我们还发现，Y65C 突变不仅显著降低了 PQBP1 蛋白水平，从而损害顶端祖细胞（AP）促进细胞增殖的可变多聚腺苷酸化（APA）谱，从而阻碍了 AP 向 BP（基底祖细胞） 的转变。
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