南京大学医学院附属口腔医院|闫福华/童昕/张倩|细胞内囊泡在LAMA4介导的YAP/TAZ信号通路中超越细胞外囊泡用于炎症性骨缺损再生修复的应用

1.文献信息

2.文献摘要

牙周炎诱导的炎症微环境会损害牙周韧带干细胞（PDLSCs）的功能，并显著阻碍牙周组织再生。与此同时，细胞外囊泡（EVs）的临床应用受限于其低产量和高生产成本。本研究首次系统比较了源自人牙周韧带干细胞（hPDLSCs）的细胞内囊泡（IVs）与EVs在炎症条件下促进骨再生的功能差异，并阐明了其潜在分子机制。IVs的制备效率较EVs高6.9倍，且表现出更优的细胞摄取能力。体外实验中，在脂多糖（LPS）诱导的炎症环境中，IVs在促进hPDLSCs增殖、抑制促炎细胞因子（IL-6和 TNF - α）分泌、通过Yes相关蛋白（YAP）/ PDZ 结合基序转录共激活因子（TAZ）激活上调成骨标志物表达（从而促进钙结节形成）方面均优于EVs。蛋白质组学与功能分析证实层粘连蛋白亚基α4（LAMA4）是IVs中富集的关键效应分子，对激活YAP/TAZ信号通路及成骨过程至关重要。相应地，在体内实验中，负载IVs的凝胶有效促进了大鼠牙周骨缺损模型的骨再生，且未观察到器官毒性。本研究证实静脉注射（IVs）是一种高效、高产率的无细胞治疗方案，并通过YAP/TAZ激活机制阐明了LAMA4依赖性在炎症性骨再生中的作用机制。

图2 IVs在LPS诱导的炎症条件下对hPDLSCs表现出更优的抗炎和成骨效应。

图6 IVs与EVs的比较蛋白质组学分析

图7 LAMA4通过YAP/TAZ激活介导静脉注射剂的促骨形成效应

综合来看，本研究首次证实人牙周膜干细胞（hPDLSCs）来源的间充质诱导血管（IVs）在减轻炎症反应和促进炎症条件下成骨作用方面优于外泌体（EVs）。其作用机制涉及LAMA4的递送及通过整合素结合激活YAP/TAZ信号通路，这可能代表牙周炎症性骨再生中一种新型机械信号转导途径。这些发现共同确立了IVs作为牙周再生治疗新策略的前景，同时也为机械信号在调控干细胞命运中的作用提供了新见解。

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