从机制到干预!南京医科大学团队破解神经退行性疾病新靶点

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其中，围绕肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS），南京医科大学郭兴教授、刘妍教授及陈盼盼副教授团队获得了新的研究突破。相关成果以“靶向PGAM5驱动的线粒体整合应激反应延缓肌萎缩侧索硬化症不同亚型进展（Targeting PGAM5-driven mitochondrial integrated stress response slows ALS progression across subtypes）”为题，于2026年3月11日在线发表于《神经元》（Neuron）杂志。

论文链接：https://www.jci.org/articles/view/196094

与此同时，郭兴教授、刘妍教授还与河北医科大学宋学琴教授团队合作，在亨廷顿病（Huntington's Disease，HD）相关机制研究方面也取得新进展。该研究以“SHMT2缺乏通过同型半胱氨酸介导的组蛋白乳酸化抑制破坏亨廷顿病模型中的转录调控（SHMT2 deficiency disrupts transcriptional regulation through homocysteine-mediated suppression of histone lactylation in Huntington's Disease models）”为题，于2026年3月10日在线发表于《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）。

神经退行性疾病主要表现为脑和脊髓中特定神经元的逐步退化，最终会引发运动能力下降及认知功能障碍等问题。尽管ALS和HD的部分致病基因已经被识别，但其导致神经元变性甚至死亡的具体分子机制仍未完全阐明，临床上也缺乏有效延缓疾病进展的治疗手段。因此，深入解析其发生发展机制并探索新的干预路径显得尤为迫切。

在线粒体层面，这类细胞器不仅承担能量代谢功能，同时也是整合细胞内多种信号的重要枢纽。在疾病进展过程中，线粒体相关酶的功能异常，很可能参与神经元损伤。研究团队发现，线粒体磷酸甘油酸变位酶5（PGAM5）作为含缬酪肽蛋白质（VCP）的底物，在多种ALS模型中呈现明显上调，包括散发性患者脊髓组织、患者来源的iPSC分化类器官以及ALS小鼠模型。

进一步机制研究表明，PGAM5可通过去磷酸化作用激活线粒体内膜金属蛋白酶（Overlapping with the m-AAA protease 1 homolog，OMA1），进而诱导线粒体整合应激反应（mtISR）的异常激活。这一过程会扰乱线粒体与细胞核之间的信号传递，并最终引起运动功能受损。值得注意的是，当通过多肽TAT-PO1干预PGAM5-OMA1相互作用，或采用替米沙坦（telmisartan）抑制PGAM5活性时，可显著缓解mtISR异常、改善神经病理表现，并提升运动功能。

在HD相关研究中，团队基于患者来源的iPSC分化纹状体类器官及YAC128转基因小鼠模型，观察到线粒体一碳代谢关键酶SHMT2表达下调。该变化会导致同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）水平升高。进一步分析发现，HCY可通过竞争性结合丙氨酰-tRNA合成酶1（alanyl-tRNA synthetase 1，AARS1），抑制组蛋白乳酸化修饰，进而引发表观遗传与代谢调控失衡，破坏中型多棘神经元的结构与功能完整性，最终诱导神经元死亡。

进一步研究还显示，临床用于HD症状管理的药物氟哌啶醇（haloperidol）能够上调SHMT2表达，降低HCY水平，并恢复组蛋白乳酸化状态，从而在一定程度上改善神经元的结构和功能。

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