化学发光成像相较于传统荧光成像无需外部激发光源，避免了自发荧光干扰和光散射等问题，因而能够实现极低的背景信号、更高的成像信噪比以及更深的组织穿透能力，在肿瘤诊断、术中导航和疾病监测等领域展现出重要应用前景。根据能量转换机制的不同，化学发光可分为间接化学发光和直接化学发光。间接化学发光需通过共振能量转移将能量转移至荧光基团以激发其荧光发射，虽无需激发光源，但其发光效率受限于能级匹配的精准性以及能量转移的效率而通常较低。相反，直接化学发光无需依赖化学发光共振能量转移，因而展现出更高的化学发光效率。
由于分子中过氧四元环的存在，Schaap’s型化学发光分子的稳定性往往较差，给存储和应用带来较大的困难，因此，在设计Schaap’s型化学发光分子时，需综合考虑其发射波长、发光强度以及分子稳定性等关键性能，这些性能主要取决于其分子的共轭结构。延长发射波长有助于降低生物组织对光的散射与吸收，从而提高组织穿透深度及成像信噪比。较高的化学发光强度不仅能够提供更优的成像质量，还有助于降低探针的使用剂量，减少潜在副作用。良好的分子稳定性则对于储存、运输及临床应用至关重要。然而，长波长化学发光分子的构建通常依赖于分子共轭结构的扩展，这往往会带来分子稳定性下降以及繁琐的合成步骤等问题。因此，如何通过相对简便的合成实现兼具长波长发射、良好的发光强度和稳定易存储等优点的化学发光分子仍极具挑战性。
近期，南京大学武伟/蒋锡群教授团队提出了一种兼具长波长发射和高稳定性的Schaap’s型化学发光分子的构建策略。该工作以2-(3,5,5-三甲基环己-2-烯基)丙二腈为电子受体，引入噻吩及其衍生物拓展π共轭结构，并利用硫化氢（H2S）可裂解的保护基团实现化学发光分子对H2S的特异性激活，成功构建了四种近红外发射的Schaap’s型直接化学发光分子（ACHCL、ACHTCL、ACHTTCL和ACHBTCL）。其中，以并噻吩作为π共轭结构的ACHTTCL光物理性能最为优异，不仅实现了近红外二区化学发光，还因分子骨架刚性增强而显著提升了化学发光强度，更重要的是其具有优异的稳定性，室温存放三个月仍有超过70%的分子保持其原有的结构，突破了拓展共轭结构引起稳定性不足的瓶颈。理论计算表明，π共轭结构的拓展能够有效红移化学发光的发射波长，而结构刚性增强则有助于提高化学发光效率，从而为高性能化学发光分子的设计提供了理论依据。为满足生物应用需求，进一步以DSPE-PEG2000将直接化学发光分子分别包封为纳米粒子（NPs）。基于肿瘤微环境中H2S水平异常升高的特征，化学发光成像探针实现了肿瘤特异性激活、高信噪比成像以及深层肿瘤的精准定位，尤其是ACHTTCL NPs可实现对小于2 mm微小肿瘤的清晰识别，并辅助完成化学发光成像引导下的精准手术切除，展现出在肿瘤早期诊断和术中导航中的重要应用潜力。这项工作从分子设计、性能调控到生物应用进行了系统研究，为化学发光成像探针在精准医疗和临床转化中的应用提供了新的设计思路。
图1 (a)所合成的Schaap’s型化学发光分子结构；(b) ACHCL、ACHTCL、ACHTTCL和ACHBTCL（50 μM）在含1% DMSO的PBS溶液中加入硫氢化钠（NaHS）前后的化学发光光谱；(c) ACHCL NPs、ACHTCL NPs、ACHTTCL NPs和ACHBTCL NPs（50 μM）在PBS溶液中加入NaHS前后的化学发光光谱；(d) ACHCL NPs、ACHTCL NPs、ACHTTCL NPs和ACHBTCL NPs（50 μM）在PBS溶液中加入NaHS前后的化学发光反应动力学。
图2 (a)化学发光成像引导下手术切除4T1腹腔转移瘤流程示意图；(b,c)注射ACHTTCL NPs (b)和ACHCL NPs (c)后，在开腹前后、第一次非成像引导下手术后和第二次化学发光成像引导手术后的化学发光及荧光成像。比例尺：0.5 cm；(d)注射ACHTTCL NPs和ACHCL NPs第一次和第二次手术中切除的肿瘤尺寸；(e,f)注射ACHTTCL NPs和ACHCL NPs第二次手术中切除的残留肿瘤组织化学发光成像信噪比(e)及H&E染色图像(f)。比例尺：100 μm。
以上研究成果以“π-Bridge-Engineered Near-Infrared Schaap’s Chemiluminescent Probes for Precise Tumor Diagnosis and Imaging-Guided Surgery”为题发表于Journal of the American Chemical Society期刊，论文第一作者为南京大学化学学院博士研究生梁孟珂，通讯作者为南京大学化学学院蒋锡群、武伟教授和大连民族大学生命科学学院张令娥讲师。本论文得到国家重点基础研究发展计划、国家自然科学基金、辽宁省科技计划联合计划、中国博士后科学基金和江苏省自然科学基金项目资助。
大连民族大学生命科学学院讲师，硕士生导师，获国家民委优秀青年人才称号，南京大学化学化工学院博士后（合作导师蒋锡群教授）。研究方向为生物医用高分子材料和有机光学探针的设计合成及其在疾病诊断与治疗中的应用。先后主持国家自然科学基金青年项目、中国博士后科学基金特别资助项目、中国博士后科学基金面上项目、辽宁省科技计划联合计划（应用基础研究项目）各一项，以第一作者或通讯作者在J. Am. Chem. Soc. Biomaterials、Aggregate、Adv. Healthc. Mater.、ACS Macro Lett.等期刊上发表论文10余篇。
南京大学化学化工学院教授，博士生导师，国家自然科学基金杰出青年科学基金获得者（2006）、中国化学会会士（2021）、功能高分子材料与技术教育部重点实验室主任、高分子功能构造与结构调控教育部创新团队负责人、国家重点研发计划项目负责人。主持包括国家杰出青年基金及国家自然科学基金重点项目在内的十余项国家及省部级项目。研究方向为：大分子自组装、高分子药物传输系统、高分子影像探针以及基因工程和蛋白表达。在Nat. Biomed. Eng.、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Mater.、Angew Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、ACS Nano、Biomaterials等学术刊物上发表论文200余篇。蒋锡群教授先后获得多项荣誉及奖励，包括江苏科学技术一等奖（2021）、药明康德生命化学学者奖（2021）、黄家驷生物医学工程一等奖（2019）、教育部自然科学一等奖（2016）和中国化学会高分子科学创新论文奖（2013）等。
南京大学化学化工学院教授，博士生导师，国家自然科学基金优秀青年科学基金获得者（2014），南京大学登峰人才支持计划（B层次）入选者。研究方向为单分子聚合物纳米材料和生物光学探针的设计合成及其生物应用。目前已在J. Am. Chem. Soc.、Angew Chem. Int. Ed.、ACS Cent. Sci.、ACS Nano、Research、Biomaterials、Nano Today、Adv. Healthc. Mater.、J. Control. Release等学术刊物上发表论文100余篇。
课题组链接：
http://hysz.nju.edu.cn/jiangxiqun/
论文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.6c03574
关键词：化学发光，H2S激活，近红外，稳定性，手术导航
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