重磅!南京大学团队揭示银屑病核心机制:角质细胞乳酸化竟是 “致病开关”,为耐药患者带来新希望
银屑病作为一种顽固的慢性炎症性皮肤病，困扰着全球数千万患者，传统抗 IL-17 疗法在合并代谢综合征患者中常出现耐药，背后机制一直是未解之谜。近日，南京大学徐强、罗琼团队在 《Nature Communications》 发表重磅研究，首次发现角质细胞特异性 H4K12 乳酸化驱动非经典 IL-17 信号通路，揭开银屑病进展与治疗耐药的核心密码，为临床治疗提供全新策略！
unsetunset一、研究背景：银屑病治疗的 “卡脖子” 难题unsetunset
- IL-17 信号是银屑病发病的核心通路，抗 IL-17A 抗体是临床一线靶向药
- 但合并肥胖、糖尿病等代谢综合征的患者，治疗效果大幅下降
- 银屑病皮损中角质细胞异常增殖的机制，无法用经典炎症信号完全解释
- 银屑病与代谢紊乱高度相关，患者皮肤与血清中乳酸水平显著升高
- 这种代谢物与炎症、角质细胞过度活化的关联，成为本研究的突破口
unsetunset二、核心研究内容：unsetunset
Figure 1：KLK8—— 角质细胞特异性 “驱动因子”，独立调控增殖
- 银屑病患者与模型小鼠皮损中，KLK8 特异性高表达，且与病情严重程度正相关
- IL-17A 可特异性诱导 KLK8 表达，抗 IL-17A 抗体能显著抑制
- KLK8 仅调控角质细胞增殖、迁移，不影响经典 IL-17 通路下游趋化因子
- 沉默 KLK8 可显著缓解小鼠银屑病症状，抑制角质细胞过度增殖
Figure 2：KLK8 掌控银屑病角质细胞的乳酸生成与转运
- 银屑病角质细胞中 HIF-1 信号、糖酵解通路异常激活
- KLK8 敲低可显著抑制 IL-17A 诱导的乳酸生成
- 乳酸转运蛋白 MCT1 在银屑病皮损中高表达，与 KLK8 表达正相关
Figure 3：高乳酸环境 → 银屑病加重 → 抗 IL-17 疗法耐药
- 2 型糖尿病小鼠（ob/ob） 银屑病皮损更严重，对抗 IL-17A 抗体反应极差
- 代谢紊乱患者皮肤乳酸大量积累，KLK8、MCT1 表达进一步升高
- 外源补充乳酸会直接加剧银屑病，抵消抗 IL-17A 抗体的治疗效果
Figure 4：乳酸积累是银屑病进展与治疗耐药的 “推手”
- 体外添加乳酸可拮抗抗 IL-17A 抗体对角质细胞增殖的抑制作用
- MCT1 抑制剂 AZD3965 可降低细胞内乳酸水平，恢复抗 IL-17A 抗体疗效
Figure 5：IL-17A 通过 KLK8 诱导 H4K12 乳酸化修饰
- IL-17A 可特异性诱导组蛋白 H4K12 乳酸化（H4K12la），而非其他乳酸化位点
- 银屑病患者与模型小鼠皮损中 H4K12la 显著升高
- 沉默 KLK8、抑制乳酸转运，均可降低 H4K12la 水平
- 抗 IL-17A 抗体可抑制 H4K12la，乳酸则逆转该作用
Figure 6：H4K12la 构建正反馈循环，驱动角质细胞疯狂增殖
- H4K12la 主要结合在细胞周期基因启动子区域（FOXM1、CCNB2、CDC25C）
- H4K12la 同时上调 KLK8 与 IL-17R，形成 IL-17RA-KLK8-H4K12la 正反馈循环
Figure 7：HAT1 是 H4K12 乳酸化的特异性 “书写酶”
- 筛选发现 HAT1 是银屑病中唯一显著升高的乙酰转移酶
- HAT1 可直接结合乳酰辅酶 A，特异性催化 H4K12 乳酸化
- 沉默 HAT1 可降低 H4K12la 水平，抑制角质细胞增殖与迁移
- 临床抗 IL-17 治疗可显著降低 HAT1 表达
Figure 8：沉默 HAT1 可缓解小鼠银屑病症状
- 局部使用 si-HAT1 水凝胶，可降低小鼠皮损中 HAT1、KLK8、H4K12la 水平
- 显著降低皮肤厚度、PASI 评分，抑制角质细胞增殖
Figure 9：靶向 H4K12la 成为银屑病治疗新策略
- 糖酵解抑制剂（Oxamate、2-DG）可降低 H4K12la，缓解银屑病
- 2-DG 联合低剂量抗 IL-17A 抗体，疗效显著优于单一治疗
- 该策略可逆转乳酸诱导的治疗耐药，尤其适合合并代谢综合征患者
unsetunset三、实验及分析方法流程总结unsetunset
- 临床样本分析：银屑病患者 / 健康人皮肤组织，检测 KLK8、H4K12la、HAT1 等表达
- 细胞实验：HaCaT 细胞、原代角质细胞，IL-17A 刺激，基因沉默 / 过表达，检测增殖、迁移、乳酸水平、蛋白修饰
- 动物模型：咪喹莫特诱导银屑病小鼠、ob/ob 糖尿病小鼠，局部 siRNA 给药、抗体 / 抑制剂治疗
- 组学分析：单细胞测序、代谢组学、CUT&Tag-seq，解析信号通路与基因调控
- 分子机制：免疫共沉淀、分子对接、点击化学，验证蛋白互作与乳酸化修饰
- 统计分析：GraphPad Prism，t 检验、方差分析、相关性分析
unsetunset四、研究结论与展望unsetunset
核心结论
- 发现非经典 IL-17 信号通路：IL-17A → KLK8 → 乳酸生成 → HAT1 催化 H4K12la → 细胞周期基因激活 → 角质细胞过度增殖
- 揭示代谢 - 炎症 - 表观遗传串联机制：高乳酸环境强化该通路，导致抗 IL-17 疗法耐药
- 提出全新治疗策略：靶向 KLK8、HAT1、乳酸转运 / 糖酵解，联合抗 IL-17 抗体，可逆转耐药
未来展望
- 开发 H4K12la、KLK8、HAT1 作为银屑病诊断与疗效评估的生物标志物
- 推进 MCT1 抑制剂、HAT1 抑制剂、糖酵解抑制剂的临床转化
- 为其他 IL-17 相关自身免疫病的耐药机制研究提供新思路
unsetunset论文信息unsetunset
- 题目：Keratinocyte-specific H4K12 lactylation drives a non-canonical IL-17-dependent signaling in psoriasis progression in mice
- DOI：10.1038/s41467-025-63791-7
- 南京大学生命科学学院、南京大学医学院附属鼓楼医院、医药生物技术国家重点实验室
- 东南大学生命科学与技术学院、教育部发育与疾病重点实验室
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