G蛋白偶联受体（GPCR）是细胞感知外界信号并调控生理功能的核心分子，其下游信号主要通过G蛋白和β-arrestin两条通路传递。β-arrestin不仅介导受体的脱敏和内化，还能独立激活信号通路，对药物研发具有重要意义。然而，GPCR如何招募β-arrestin，尤其是结构与功能独特的B1类受体（如甲状旁腺激素1型受体，PTH1R），其分子机制长期不明，限制了相关靶向药物的开发。
2026年4月25日，南京大学医学院金陵医院刘志红院士团队联合浙江大学医学院张岩教授、毛春友研究员等研究团队，在国际期刊《自然·通讯》（Nature Communications）上在线发表了题为《Core conformation of arrestin coupling to parathyroid hormone type 1 receptor》（《逮捕蛋白与甲状旁激素1型受体结合的核心构象》）的研究论文。该研究通过冷冻电镜技术解析了PTH1R与β-arrestin-1（βarr1）复合物的高分辨率结构，首次揭示了B1类GPCR与β-arrestin以“核心构象”结合的精细模式。
研究团队成功解析了野生型PTH1R与βarr1结合的两种不同构象状态（分辨率3.2和3.8 Å），以及通过替换C末端提高稳定性的嵌合体PTH1R与βarr1的高分辨率结构（3.0 Å）。结果显示，βarr1主要通过其“手指环”区域深深插入受体跨膜结构域（TM）核心空腔，而非依赖此前在同类受体胰高血糖素受体（GCGR）中观察到的“尾部构象”。进一步功能实验证实，PTH1R跨膜螺旋5（TM5）和细胞内环2（ICL2）发生显著外移，与βarr1形成广泛而稳定的相互作用；而关键的磷酸化位点（特别是T503）位于受体C末端，对βarr1的招募至关重要。相比与G蛋白（Gs）的结合，PTH1R与βarr1的接触面积更大、动态性更强，且ICL2和TM5上的特定残基（如F315、K388）在两个信号通路中发挥差异化调控作用。
此外，通过与多种A类GPCR-βarr1结构比较，研究团队发现PTH1R中βarr1的结合倾斜角更大、C边缘更深入地插入脂双层，且不依赖于磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）的辅助。细胞实验表明，破坏核心构象中关键相互作用位点（如R219、K388、Y459）会显著抑制PTH1R的内化、早期内体运输及持续性cAMP信号，而影响H8螺旋的突变则无明显效应。这些发现明确了βarr1的“核心构象”在受体内化与运输中的主导作用。
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