化学反应网络的自动化搜索对于反应机理解析及新反应（或催化剂）设计至关重要。然而，复杂反应过程往往涉及大量中间体、过渡态及多条竞争反应路径，传统量子化学方法计算量大，难以支撑自动化的高效探索。反应性机器学习势（MLP）在精度与效率之间能取得平衡，但目前已报道的高精度、通用反应性MLP仍然有限，其发展主要受制于高质量反应性数据集的高效构建。
近日，南京大学化学学院黎书华、王国强与绿色化学与工程研究院杨满意研究团队，基于前期发展的分子动力学结合坐标牵引（MD/CD）反应路径自动搜索方法，提出了MD/CD-主动学习（MD/CD-AL）框架（图1），实现高质量反应性数据集的高效、自动化采集。基于该框架，团队构建了H/C/N/O元素的百万级规模的数据集MDCD20，并训练得到反应性机器学习势MDCD-NN。该势函数在计算精度上与参考的密度泛函理论（DFT）方法相当，使MD/CD的计算效率提升了四个数量级及以上，为复杂体系的反应机理自动化探索开辟了新路径。相关研究成果已发表于《中国化学会化学》CCS Chemistry期刊。
图1. MD/CD-AL框架示意图。
（一）数据集构建与模型表现
为解决高质量反应性数据稀缺的核心瓶颈，南京大学团队将MD/CD与主动学习策略结合，以MD/CD方法主动采样反应空间中未充分覆盖的过渡态、中间体等非平衡结构，再训练MDCD-NN加速MD/CD计算，最终实现了关键反应性结构的高效获取。经过50轮主动学习迭代，团队构建了包含约140万个非平衡结构的数据集MDCD20，包括中性闭壳层分子、自由基分子等，涉及H/C/N/O元素。尽管MDCD20的数据量仅为部分同类公开数据集（如Transition-1x、ANI-1xBB等H/C/N/O数据集）的十分之一左右，但其化学空间覆盖范围更为广泛（图2）。
图2. MDCD20与ANI-1xBB和Transition-1x数据集的化学空间覆盖范围比较（M表示百万）。图中各结构在化学空间中的坐标由其 SOAP（Smooth Overlap of Atomic Positions）描述符表示，并通过 PCA（Principal Component Analysis）降维至二维。
基于该数据集训练的MDCD-NN机器学习势，在181个教科书级基元反应的过渡态定位任务中实现了100%的成功率。其预测的过渡态结构与参考DFT（gCP(TZ)-ωB97X-D4/def2-TZVP）之间的RMSD偏差不超过0.2 Å；对反应Gibbs自由能变与势垒预测的平均绝对误差（MAE）均低于2 kcal/mol。部分反应的测试结果如图3所示。
图3. MDCD-NN与其参考DFT在8个基元反应上的自由能和结构比较。(a) 所考察的基元反应； (b) MDCD-NN相比于DFT的误差，包括过渡态结构的RMSD值，反应Gibbs自由能变（∆G0）和自由能垒（∆G‡）的绝对误差；(c) 示例反应过渡态结构对比。
（二）典型应用示例：复杂反应网络与动态自由能面
为验证MDCD-NN在真实复杂体系反应网络中的精度与效率，研究团队进一步利用MD/CD自动搜索框架开展了系统评估。验证的体系包括：文多灵级联反应、脯氨酸催化的不对称Aldol反应以及AIBN引发的自由基级联反应等。结果表明，该模型具备优异的可迁移性，其预测精度可与参考DFT计算相当，计算效率则提升了四个数量级以上。
以List等人发展的脯氨酸催化的不对称Aldol反应为例（图4）：在微观层面上，该反应过程涉及多分子参与、构象高度柔性的催化循环。要精确预测反应的立体选择性，要求方法兼具反应网络的完备性与计算精度。MDCD-NN加速的MD/CD仅需调用一张V100 GPU计算80小时，即可得到包含近800个中间体构象和600个过渡态构象的总反应网络，其中最优催化循环由6步基元反应组成。在该循环中，MDCD-NN成功定位了决定对映选择性的关键过渡态，预测的立体选择性∆∆G‡与DFT结果高度吻合（1.8 vs 1.9 kcal/mol），并自动搜索到了传统方法难以计算过程中被忽略的“双分子协同催化”路径（TS-A-C_Cat、TS-G-H_Cat）。
图4. MDCD-NN加速的MD/CD在脯氨酸催化的不对称Aldol反应中的应用。(a) 反应通式。(b) 最优催化循环的自由能曲线图。(c) 立体构型决定步TS-E-F的四种结构。(d) 其它循环外反应路径途径示例。
图5. MDCD-NN在纳秒级增强采样动力学模拟的应用。(a) 总包反应式。(b) Reweighting后的自由能面，灰色阴影表示标准差。
MDCD-NN不仅可用于能量极小结构的优化与分析，还能适用于动态反应过程的模拟。虽然训练集MDCD20的结构主要来源于能量极小化轨迹，模型仍可稳定支持纳秒级增强采样分子动力学模拟，准确重现供体-受体Stenhouse加合物（DASA）的电环化反应自由能面（图5），进一步验证了其在复杂动力学场景中普适性。
总结与展望
传统DFT方法在处理类似化学反应过程时，单次反应网络构建往往需要数月甚至更长时间；而MDCD-NN将这一过程缩短至数天，同时保持DFT水平的计算精度。这一方法使针对复杂有机反应、酶催化及材料降解等复杂反应过程的系统性机理探索成为可能。目前，MDCD-NN的适用范围仍限于H、C、N、O四种元素。研究团队计划在后续研究中，将MD/CD-AL工作流扩展至B、P、S、F等更多元素体系，并引入长程静电校正与解析Hessian等新功能，以进一步提升模型的普适性与能力，推动从“算得动”向“算得更准、更快”的演进。
相关研究成果发表在CCS Chemistry杂志上，该论文的第一作者为南京大学博士生李国奥，通讯作者为南京大学化学学院黎书华教授、王国强副教授和绿色化学与工程研究院杨满意副教授。课题组凌皓博、苏朝旭、刘正轩同学参与了本工作的研究。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、新基石科学基金会及江苏省前沿项目的支持。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
A data-efficient reactive machine learning potential to accelerate automated exploration of complex reaction networks
Guoao Li, Haobo Ling, Chaoxu Su, Zhengxuan Liu, Guoqiang Wang*, Manyi Yang*, Shuhua Li*
CCS Chem., 2026, DOI: 10.31635/ccschem.026.202607339
导师介绍
黎书华
https://itcc.nju.edu.cn/~shuhua/index_cn.html
https://www.x-mol.com/university/faculty/410629
王国强
https://www.x-mol.com/groups/wang_guoqiang
杨满意
https://frontier.nju.edu.cn/86/07/c59289a689671/pagem.htm
https://www.x-mol.com/university/faculty/415238
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