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IF11.2!!南京医科大团队用GWAS+孟德尔抢发中科院双一区TOP!解锁肝功能标志物的疾病关联与治疗靶点!

2026-05-08 21:52:22

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研究亮点

✅️跨种族大规模整合：首次同时纳入东亚、欧洲、南亚、非洲四人群，样本量~45.6万，提升发现效能和普适性。

✅️多表型联合分析：同时对7项肝功能生物标志物进行系统分析，聚焦多效性变异和共享遗传结构。

✅️精细定位提升共识：证明跨种族精细定位能增强因果变异识别率，并提高跨人群遗传效应一致性。

✅️全新基因定位框架mdS2G：整合位点、相似性和共定位三种证据，性能优于单一策略，并提供R包供广泛使用。

✅️治疗靶点筛选：通过药物靶点MR分析，首次提出PEPD蛋白作为MASLD和肝硬化的潜在干预靶点。

引言

45万人跨种族研究：肝功能背后的“遗传密码”被破译，一个全新肝脏治疗靶点浮出水面

肝功能指标异常是肝脏疾病的“警报器”，但不同人种、不同指标背后的遗传开关是否相同？最新《Genome Medicine》研究整合东亚、欧洲、南亚、非洲超45万人数据，系统绘制7项肝功能指标的遗传图谱，发现210个全新变异，并开发出多维基因定位工具mdS2G。更令人振奋的是，通过孟德尔随机化锁定PEPD蛋白——它有望成为治疗脂肪肝和肝硬化的新靶点。

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文献解析

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研究背景

肝功能生物标志物是评估肝损伤与稳态的关键指标。既往GWAS多孤立研究且以欧洲人群为主，缺乏跨种族、多表型系统整合，其多效性和治疗靶点潜力尚待挖掘。

研究方法

GWAS及meta分析：对7个LFQB分别进行单祖先GWAS，再采用逆方差加权固定效应模型进行跨种族meta分析（P<5×10⁻⁹为显著）。

精细定位：采用PolyFun+SuSiE功能信息精细定位，估算后验包含概率（PIP≥0.5为推定因果）。

PheWAS与PRS分析：对多效性变异进行全表型组关联分析，并计算7个LFQB的多基因风险评分。

基因定位：自主研发mdS2G框架，整合cS2G（位点置信）、PoPS（相似性打分）、coloc（eQTL共定位）。

孟德尔随机化：利用pQTL数据（UKB-PPP）进行药物靶点MR，评估蛋白与肝脏疾病因果关系。

研究结果

跨祖谱GWAS荟萃分析识别出5507个LFQBs信号

纳入45.5万多祖源样本、1300余万SNP开展荟萃分析，λGC中位数1.307，LDSC结果表明膨胀源于真实多基因效应。鉴定出5507个显著先导信号，含210个新位点、133个球蛋白相关位点；FinnGen验证33个新位点效应一致，19个达显著水平。性状遗传率0.098–0.175，DBIL偏低，ALT与AST遗传相关为0.677。部分位点存在人群异质性，欧亚间14%效应方向相反，跨种族遗传相关0.72–0.88。饮酒分层发现478个信号受其影响，rs738409在重度饮酒者中效应提升48%–68%。

图1 七个LFQB的跨祖谱GWAS-荟萃分析

交叉祖源精细映射识别出2012个LFQB的假定因果信号

精细定位得到2012个推定因果SNP（平均PIP=0.815），742个PIP≥0.95。仅39.9%同时是lead SNP。因果SNP与位点中心平均距离4.1kb。在欧亚共享的1356个信号中，80.3%无异质性，高于lead SNP的76.7%。跨祖先精细定位优于单祖先：PIP≥0.5时因果比例36.5% vs 28.0%。

图2 多祖源LD参考面板提升了精细映射分辨率和跨祖谱共识

PheWAS揭示了LFQB相关多效性变异的广泛生物学效应

筛选38个跨至少3个LFQB的因果SNP，错义/截断变异占36.8%，远高于总体16.7%。多个基因位点与T2D、肝癌、胆囊癌及精神健康等表型显著关联，糖蛋白乙酰、IGF1、SHBG富集突出。PRS提示ALB、DBIL评分可降低代谢及肝病、冠脉疾病风险。

图3 38个多效性变体的PheWAS被鉴定为至少三个LFQB共享因果SNP

药物靶向磁共振识别多种疾病的潜在治疗靶点

用GeneMANIA做功能网络分析，挑出64个能跨多个LFQBs的可信/枢纽基因。药物靶点MR分析发现，APOE血浆水平升高，会让LDL降低、HDL和血糖升高，还会增加T2D、肝癌、胆道癌风险；PEPD丰度越高，MASLD、ALT及肝硬化风险越低。混合祖先pQTL验证了31个关联中的30个，还新发现ABO-心肌梗死等36个信号。

图4 利用mdS2G框架识别出7个LFQB的1166个可信基因

两步全蛋白质组MR分析

为阐明MASLD与多系统疾病关联的分子机制，本研究构建两步全蛋白质组孟德尔随机化框架。首先依托deCODE蛋白质组GWAS数据，评估MASLD对4907种血浆蛋白的因果效应；再分析MASLD调控蛋白对其多基因风险评分关联表型的作用。最后于英国生物样本库队列验证关联，并量化相关蛋白在MASLD疾病通路中的介导效应。