IF15.7!南京中医药大学 x 山东大学齐鲁医院联合登顶《Nature》子刊!为改善癌症疫苗策略提供参考
当前，肿瘤异质性和免疫抑制微环境限制了新抗原疫苗的疗效。为了克服这些挑战，南京中医药大学与山东大学齐鲁医院团队开发了一种新型纳米疫苗nAg-MRDE/Mn。
这种疫苗能协同递送新抗原并诱导原位免疫，从而重塑肿瘤微环境、增强个性化抗肿瘤免疫反应，为改善癌症疫苗策略提供了新思路。
文章标题：新型抗原与原位癌症疫苗接种相结合可诱导个体化免疫反应，并重塑肿瘤微环境
发表期刊：Nature Communications
发表时间：2025年5月31日
新抗原疫苗能诱导特异性抗肿瘤免疫，但肿瘤细胞的免疫逃逸和免疫抑制性微环境使其疗效受限。癌细胞在疫苗的选择压力下会发生突变，而“表位扩散”程度不足也影响了长期疗效。因此，需要一种能有效促进抗原扩散并改善免疫微环境的协同策略。
本研究旨在开发一种名为nAg-MRDE/Mn的纳米疫苗。其核心目的是协同实现新抗原递送与原位肿瘤疫苗接种，以激发个性化免疫反应，同时通过调节免疫抑制细胞、激活天然免疫来重塑肿瘤微环境，最终提升对异质性及“冷”肿瘤的治疗效果。
研究采用了多模块纳米疫苗的设计与验证体系。方法主要包括：1.制备并表征由树突细胞外泌体、锰离子（Mn2+）及杂交肽（含靶向、穿膜肽及新抗原）构成的纳米疫苗。
2.通过体外细胞实验评估其摄取、免疫原性细胞死亡（ICD）诱导、抗原交叉提呈及先天免疫激活能力；
3.在胶质母细胞瘤等多种小鼠肿瘤模型中，验证其治疗、预防复发及与PD-1抑制剂联用的疗效，并通过流式细胞术、成像等技术分析免疫微环境变化。
研究首先成功制备了核心纳米疫苗O-MRDE/Mn及其载药水凝胶【图2a, f】。表征数据显示，疫苗颗粒呈典型的杯状外泌体结构，直径约139纳米，并携带CD81、CD9等外泌体标志蛋白【图2b, c】。
更重要的是，它在4°C下能保持至少5天的良好稳定性，且经工程化改造后溶血性显著降低，初步证明了其作为递送系统的可行性与安全性【图2d, e】。
同时，负载疫苗的ROS响应性水凝胶能在过氧化氢环境中快速降解并释放药物，为术后局部应用奠定了基础【图2j-l】。
图2 | 纳米疫苗与水凝胶系统的表征
它通过多种途径协同作用，能被肿瘤细胞高效摄取并实现溶酶体逃逸【图3b, c】。关键的是，疫苗能成功诱导免疫原性细胞死亡，上钙网蛋白、ATP等“危险信号”分子的释放【图3e-g】。
同时，它还能有效促进树突状细胞的成熟及其对抗原的交叉提呈，并激活cGAS-STING通路，协同激发适应性与先天性免疫应答【图3h, j, o,p】。
图3 | O- MRDE /Mn被高效摄取，诱导 ICD 并激活免疫反应
在致命的原位胶质母细胞瘤小鼠模型中，O-MRDE/Mn单药治疗就显示出显著疗效【图4a】。与生理盐水组相比，治疗组小鼠的肿瘤荧光信号被强烈抑制，生存期得到显著延长【图4c, d, e】。
机制分析揭示，肿瘤内的自然杀伤细胞和细胞毒性CD8+ T细胞浸润大幅增加，同时脾脏中也产生了更多能分泌干扰素-γ的效应T细胞，表明全身性抗肿瘤免疫被成功激活【图4h, k, l】。
图4 | O- MRDE /Mn在体内诱导先天性和适应性免疫反应
当使用表达OVA抗原的肿瘤细胞时，疫苗的作用更加精准。它不仅能激发更强的OVA特异性CD8+ T细胞反应【图5b, c】，还能有效重塑免疫抑制性的肿瘤微环境【图5f】。
具体表现为：促肿瘤的M2型巨噬细胞和调节性T细胞比例下降，而具有抗肿瘤作用的M1型巨噬细胞增多，同时纠正了辅助性T细胞的Th1/Th2失衡，将“冷肿瘤”向“热肿瘤”逆转【图5g, m, o, p】。
图5 | O- MRDE /Mn可促进免疫细胞浸润，并抑制肿瘤生长与扩散
为了应对临床术后复发难题，研究将疫苗与趋化因子CXCL10共同封装于水凝胶中，应用于肿瘤切除术后的小鼠【图6a】。结果显示，载药水凝胶能有效抑制肿瘤原位复发，治疗组小鼠长期存活率高达83%【图6b, c,e】。
除了募集CD8+ T细胞到肿瘤部位外【图6i】，该策略还显著增加了脾脏中的中枢记忆T细胞比例，为建立长期的免疫记忆、防止肿瘤再攻击提供了关键依据【图6m, n】。
图6 | O- MRDE /Mn⁺CXCL10@Gel在术后 GBM 模型及 GBM 再攻击模型中的抗肿瘤疗效
研究进一步在肺癌脑转移和三阴性乳腺癌模型中进行验证，证明了该平台的广泛适用性【图7a, g】。
在侵袭性强的4T1乳腺癌模型中，使用肿瘤特异性新抗原M25替换模型抗原后，疫苗与PD-1抑制剂的联合疗法产生了显著的协同效应，不仅更好抑制了原位瘤生长，还大幅减少了肺转移灶数量，将抑瘤率提升至约80%【图7h, j, q, r】。
图7 | O- MRDE /Mn对肿瘤异质性的抑制作用及M25- MRDE /Mn + CXCL10@Gel联合 αPD -1的协同免疫治疗效应
最后，在更贴近人体肿瘤异质性的CT-2A胶质瘤模型和患者来源肿瘤异种移植模型中，疫苗策略再次得到验证【图8a, j】。
使用CT-2A特异性新抗原mEpb4的疫苗，依然能有效激活肿瘤特异性T细胞、重塑免疫微环境并抑制肿瘤生长【图8b, d, e, f】。
在PDX模型中，纳米疫苗同样延长了小鼠的生存期，初步彰显了其潜在的临床应用价值【图8l, m】。
图8 | nAg- MRDE /Mn在CT-2A模型和胶质瘤 PDX 模型中的治疗效果
这项研究的创新在于开发了一种能协同实现新抗原递送与原位疫苗接种的多功能纳米疫苗（nAg-MRDE/Mn）。该策略成功重塑了免疫抑制性肿瘤微环境，有效激活了抗原特异性免疫应答，为治疗异质性肿瘤及逆转“冷肿瘤”提供了具有临床转化潜力的新思路。
