胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性和治疗抵抗性的原发性脑肿瘤。其关键驱动因素是胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）的存在，这些干细胞具有自我更新能力、多系分化潜能以及对包括放疗（IR）和替莫唑胺（TMZ）在内的常规疗法的抵抗性。然而，使GSCs能够存活并保持干细胞特性的具体细胞生物学机制还尚未被科学界彻底阐明。
课题组发现，破坏应激颗粒（SGs）会通过铁死亡促进GSCs对IR或TMZ治疗敏感。SG蛋白的互作组分析揭示了包括铁蛋白在内的铁相关蛋白可被SGs募集。G3BP1（一种SG的核心蛋白），在IR/TMZ治疗的诱导下，可直接与铁蛋白轻链相互结合，且这种结合高度依赖G3BP1的氧化修饰（M333位点）。这种相互作用促进了铁蛋白向SGs的募集和隔离，从而通过降低不稳定铁池中的Fe2+含量和防止铁蛋白自噬来限制GSCs的铁死亡。课题组进一步使用反向药理学的方法，筛选出刺五加苷C3，可作为一种潜在的靶向治疗小分子化合物。它能够破坏G3BP1和铁蛋白轻链的结合，减轻SGs对铁死亡的限制作用，并在体外和动物模型中促使GSCs对IR/TMZ治疗重新敏感。总之，该研究揭示了SGs对铁死亡的负调控作用，并提出了一种有前景的策略，即通过破坏SGs-铁死亡轴治疗GBM，且这种治疗策略也有可能运用于其它类型的癌症。文中G3BP1氧化修饰位点的鉴定，是由江苏省营养学会分子营养专委会推荐我们实验室完成的。
该研究主要由南京医科大学完成，论文刚发表于Nature大子刊、细胞生物学领域顶刊《Nature Cell Biology》，最新影响因子为19.1。论文共同第一作者为Zehe Ge（江苏省肿瘤医院）、Zihan Wang、Erjie Zhao和Yizhuo Guo（常州市第二人民医院），共同通讯作者为Zhumei Shi（江苏省人民医院）、Zhou Yang（上海市东方医院）、Xin Ge、Fang Liu（常州市第二人民医院）、Bo Chu（山东大学）和Xu Qian。在此我们谨向他们表示热烈的祝贺，并欢迎大家转载和引用该研究！
