PNAS|南京医科大学妇女医院和东南大学团队揭示HAT1新型乳酰基转移酶身份,其通过稳定PD-L1驱动肿瘤免疫逃逸

乳酸是糖酵解的终产物，正逐渐被认为是癌症的一个代谢标志。除了代谢作用外，乳酸还介导蛋白质乳酰化。它是一种翻译后修饰，能够调控多种细胞过程，并有助于肿瘤的发生、增殖、转移和免疫逃逸。这种修饰由利用乳酰辅酶A的酰基转移酶，以及利用乳酸和ATP将乳酰基团转移到赖氨酸残基上的丙氨酰-tRNA合成酶催化。在酰基转移酶中，赖氨酸酰基转移酶大致分为三个主要家族，包括p300/CBP、GNAT和MYST。迄今为止，这种乳酰转移酶活性仅被归因于A型核内赖氨酸酰基转移酶。有趣的是，组蛋白乙酰转移酶1（HAT1）主要定位于细胞质，以其在组蛋白进入细胞核前乙酰化新合成的组蛋白而闻名。HAT1是否也具有乳酰转移酶活性仍然是一个悬而未决的问题。

靶向PD-1/PD-L1免疫检查点轴的癌症免疫疗法已在多种癌症类型中显示出临床疗效，但仅有一小部分患者能够从中获益。这强调了对PD-L1调控机制需要有更深入的理解。PD-L1的功能受到包括磷酸化、泛素化、乙酰化和糖基化在内的翻译后修饰的严密调控，这些修饰已成为增强T细胞介导的抗肿瘤免疫的潜在治疗靶点。特别是，PD-L1在内质网和高尔基体中经历广泛的N-连接糖基化，这调控其折叠、稳定性、运输和免疫功能。内质网中异常糖基化的PD-L1通常通过内质网相关降解途径被靶向降解。值得注意的是，已有研究表明PD-L1的磷酸化会触发异常糖基化和ERAD依赖性降解。相反，内质网伴侣蛋白如GRP78和Sigma1能够结合并稳定PD-L1。尽管取得了这些进展，但PD-L1是否发生乳酰化以及这种修饰如何与糖基化和蛋白质稳定性相互作用仍然完全未知。