英文题目：Tmem187 is a novel modulator in the regulation of erythropoiesis

中文题目：Tmem187是调控红细胞生成的新型调节因子

发表刊物：Blood

影响因子：23.1（2025 IF）

发表时间：2026年3月

研究团队：南京大学医学院李宽钰教授团队

研究对象：人K562细胞、人原代CD34+造血干细胞、斑马鱼、人源化小鼠模型

涉及组学：真核转录组

转录组样本：K562细胞的野生型和Tmem187敲除突变体，并分别在未诱导和谷氨酰胺剥夺诱导4天后进行了取样。

DOI：https://doi.org/10.1182/blood.2025031135

1. 表型发现： 在K562细胞中敲除/敲低Tmem187，观察红细胞分化相关指标（血红蛋白、血红素、CD71/CD235a等）变化；

2. 转录组学全局解析： 对WT vs Tmem187 KO细胞进行RNA-seq，从全局角度揭示Tmem187缺失后上调的信号通路及关键转录因子网络；

3. 体外机制： 通过免疫共沉淀、荧光共定位、分子对接等手段，验证Tmem187与RAB11A相互作用，调控TfR1再循环；

4. 功能验证： 检测Tmem187缺失对铁代谢、线粒体功能、细胞衰老及巨噬细胞吞噬的影响；

5. 体内模型： 斑马鱼（Tmem187 KO）和人源化小鼠（Vav-iCre Tmem187 KI）验证其生理功能；

6. 临床相关性： 利用公开数据库分析Tmem187在MDS患者中的表达变化。

图1：Tmem187作用机制及主要结论

研究者发现Tmem187在K562细胞中高表达，利用谷氨酰胺缺乏成功建立红系分化模型。通过构建Tmem187敲低（KD）和敲除（KO）细胞，观察到在诱导前后KO细胞沉淀颜色更深、血红蛋白合成显著增强，表明Tmem187是红系分化的负调控因子。

图2：Tmem187是红细胞成熟的负调节因子

Tmem187缺失显著上调血红素合成酶（ALAS2、FECH）、珠蛋白亚基（HBA、HBG、HBB）及红系膜蛋白（CD71、CD235a、BAND 3）的表达，同时KO细胞核体积缩小约30%，提示红系成熟加速。转录组分析显示：GSEA分析中无论是否诱导，KO细胞均显著富集“造血通路”；热图显示血红素合成、珠蛋白合成及红细胞膜复合体相关基因在KO细胞中明显上调；GO分析揭示多个红系分化相关通路富集；此外，多个红系关键转录因子（如GATA1、KLF1等）在KO细胞中表达上调，从基因层面证实Tmem187缺失促进红系分化程序。

图3：Tmem187是红细胞成熟的负调节因子

Tmem187缺失未改变线粒体数量、形态或膜电位，但细胞内总铁和非血红素铁显著增加，而胞质和线粒体的不稳定铁池（LIP）无显著变化，提示铁被高效用于血红素合成。FECH活性增强、血红素含量升高，同时TfR1和IRP2上调、FTL下调，表明铁摄取和利用增强。转录组GO分析显示“金属离子响应”和“囊泡运输”通路在KO细胞中显著富集，进一步支持Tmem187在铁代谢调控中的作用。

图4：Tmem187缺乏有利于线粒体铁血红素生物生成

Tmem187主要定位于高尔基体，与RAB11A直接相互作用，且优先结合GDP结合形式的RAB11A（S25N），与GRAB竞争同一位点。Tmem187缺失导致GRAB和RAB11A表达上调及共定位增强，促进TfR1回收和FITC-转铁蛋白摄取。共转染竞争实验证实Tmem187可削弱GRAB与RAB11A的结合，从而解除对TfR1回收的抑制，加速铁摄取和红系分化。

图5：Tmem187竞争性抑制 GRAB-RAB11A相互作用

Tmem187缺失导致抗凋亡蛋白BCL2下降、活化的Caspase 3增加，Annexin V-PI染色显示磷脂酰丝氨酸外翻增多，细胞膜脆性增强，β-半乳糖苷酶活性显著升高，提示细胞进入早衰状态。与巨噬细胞共培养实验表明，Tmem187缺失的K562细胞被吞噬的比例显著升高，说明Tmem187在维持红细胞寿命和延缓衰老中发挥重要作用。

图6：Tmem187延缓K562和CD34+细胞衰老

斑马鱼Tmem187敲除后，48 hpf胚胎血红蛋白染色显著增强，表明早期红系造血增强；但至120 hpf及成鱼阶段无明显异常，提示存在代偿机制。在低氧应激条件下，Tmem187敲除鱼幼虫存活率降低，说明Tmem187对造血节奏调控尤其在应激条件下至关重要。

构建造血系特异性表达人Tmem187的条件性敲入小鼠（cKI），发现cKI小鼠体型变小、红细胞计数和血红蛋白水平显著降低，表现为中度贫血。骨髓中Ter119+红系前体细胞减少，尤其是成熟阶段（V期）细胞比例下降，而脾脏出现代偿性红系扩增（脾大、Ter119+细胞比例升高）。反复失血后，cKI小鼠血液指标恢复明显延迟。骨髓铁含量降低，而血清铁和转铁蛋白饱和度升高，提示铁利用障碍。Western blot证实cKI小鼠骨髓Ter119+细胞中红系分化及铁代谢相关蛋白表达下降。综上，Tmem187在体内负向调控红系分化，其过表达导致无效红细胞生成。

• Tmem187负向调控红系分化：敲除或敲低Tmem187促进红系成熟、血红蛋白合成及铁摄取；过表达则导致贫血。

• Tmem187竞争性抑制RAB11A：Tmem187与GRAB竞争结合RAB11A，阻止TfR1循环回收，从而限制铁摄取效率。

• 加速衰老与清除：Tmem187缺失导致红细胞早衰、膜脆性增加、被巨噬细胞吞噬增多。

• 首次揭示Tmem187功能：发现其作为红系负调控因子的新角色。

• 发现新机制：Tmem187-RAB11-GRAB-TfR1轴，连接囊泡运输与铁代谢。

• 多模型验证：细胞、原代CD34+、斑马鱼、人源化小鼠，体内外一致。