南京大学燕红/涂德双/王敏燕&西安交通大学张晓磊,最新JACS丨钯催化 B-H 选择性羰基化合成硼簇羧酸及衍生转化

羧酸及其衍生物构成了生物分子和现代药物的骨架。特别是，这些化合物的绝大多数都建立在平面或多环碳骨架之上。因此，新型羧酸及其衍生物的发现和开发对基础化学研究以及医学和相关领域的实际应用具有深远意义。

近年来，人们对芳香环等排体替代物的开发越来越感兴趣。"逃离平面"的愿望推动了受限三维烃类的研究，这些烃类模拟了芳烃的几何尺寸和取代基向量。这些重要的研究启发作者开发合成方案以获取新型三维硼簇基羧酸及其衍生物。一方面，碳硼烷等硼簇已成为二维芳香环的生物等排体。

其独特的三维芳香性、大尺寸、球形结构和可调电子结构赋予了其与传统碳基骨架截然不同的性质。另一方面，碳硼烷簇已被用于构建新型药物候选物，包括用于中子俘获治疗（BNCT）的硼递送试剂和先进功能材料。最近，作者课题组和朱课题组分别展示了碳硼烷-9-羧酸作为自由基前体与氨基酸和肽高效偶联的用途。

此外，Glorius课题组展示了碳硼烷-9-羧酸的肟衍生物可转化为碳硼烷类似物的β-芳基乙胺和其他生物活性物种。基于碳硼烷和羧酸单元两者的优势，碳硼烷基羧酸预计具有更多的附加价值。

然而，已知获取硼取代碳硼烷羧酸酯的路线仍然受到步骤和原子效率低下的困扰。这些传统方法通常包括碘化、烷基化和氧化三步序列，在苛刻的反应条件下使用浓H₂SO₄/HNO₃、敏感的格氏试剂和有毒的CrO₃。

因此，通过B−H键活化进行直接且催化的合成是非常理想的，但它提出了艰巨的合成挑战：碳硼烷笼上排列着十个化学性质相似的B−H键，这使得精确的区域控制变得复杂；B−H键的低极性使其与烃类C−H键一样惰性，从而难以活化；以及竞争副反应的倾向，如多取代和不需要的副产物形成。

在过去几十年中，金属催化的碳硼烷B−H官能化取得了显著进展。其中，导向基团策略通常被用于实现金属介导的B−H活化过程中的反应性和选择性。然而，导向基团的安装需要额外的策略，并可能给进一步转化带来合成挑战。

在此，作者报道了通过CO促进的钯催化，在温和条件下对碳硼烷进行位点选择性且直接的远端B−H羰基化以构建碳硼烷基羧酸酯，且不使用导向基团。机理研究表明，CO扮演着双重角色：不仅作为羰基化来源，还作为π-酸配体。

CO的配位使得金属中心电子密度的精细调控成为可能。这使得金属中心能够区分硼笼上B−H键的细微电子差异，从而控制B−H羰基化过程中的区域选择性，这与使用金属羰基配合物作为CO来源的导向基团介导的B−H羰基化相比具有优势。

因此，这种无导向基团策略允许位点选择性、原子和步骤经济地合成硼取代的碳硼烷羧酸酯。它们可直接用作合成子进行多功能下游衍生化，包括甲基化、氰基化、异氰酸酯化、芳基化、氟化、叠氮化和硼化，展示了所开发方法在创建用于未来药物和材料开发的功能化碳硼烷衍生物方面的实用性。

图1：碳硼烷作为药物设计和功能材料的有前景的生物等排体平台。（A)硼簇：药物设计和功能材料的有前景的生物等排体平台。（B)获取B(9)-取代碳硼烷羧酸的先前合成路线。（C)碳硼烷羧酸酯的催化、直接且位点选择性合成。