始皇帝二十六年(前 221年)吞并六国,完成全国统一大业。秦朝采用廷尉李斯建议,废分封,置郡县,集治权于中央。地方政区分郡县两级。天下为三十六郡,以郡统县。今南京地区,秦代置有 5县。秦汉之际,南京地区秣陵、江乘、溧阳、丹阳、棠邑等 5县先属西楚项羽;汉高帝五年(前 202年)地属楚王韩信;次年江南区域地属荆王刘贾,江北区域地则封陈婴为棠邑侯、领棠邑县;高帝十二年(前197年)江南区域地属吴王刘濞;汉景帝前元四年(前 153)江南区域地属江都王刘非。汉武帝时于江乘县东部区域析置句容县、胡孰县,后又分封句容、胡孰、秣陵、丹阳等侯国,以后多国除国为县。
始皇帝二十六年(前221年),秦将今南京江南地区的楚平陵县改置为溧阳县,范围大约为今溧水区、高淳区;将今南京江北地区的棠邑改置为棠邑县,今六合区全部和今浦口区东部属之;今浦口区西部少量区域属于东城县。始皇帝三十七年(前210年),秦将金陵邑改置为秣陵县,亦说始皇帝二十六年(前221年)即改置,金陵邑旧城被秦毁灭,秣陵县治迁至秦淮河中游今秣陵集镇一带;在沿江一带设置江乘县,学者考证县治在今栖霞区摄山乡西湖村;在今南京江宁区江苏、安徽交界处设丹阳县,县治在今江宁区横溪街道丹阳社区,苏皖两省共同拥有的小丹阳集镇。
汉初,西楚、荆国、吴国、江都国等国虽然领有南京之地的县域,但驻地均不在南京之地。汉高帝六年(前201年)将棠邑县改为棠邑侯国,而棠邑侯国驻于今六合区雄州街道,故棠邑侯国可以说是南京之地第一个侯国。汉武帝元狩六年(前 117年)改棠邑为堂邑,元鼎元年(前 116年)堂邑侯国除、为堂邑县。汉初,析分江乘县东部部分区域置胡孰县、句容县。前文述及秦代秣陵、江乘、丹阳县治,汉代仍然治之;唯溧阳县治在固城,这是由固城出土的汉校尉碑所确定的地点;胡孰县治为今江宁区湖熟街道湖熟古镇附近。汉武帝元光六年(前 129年),封长沙王子党为句容侯,次年党死,复为句容县。汉武帝元朔元年(前 128年)起,以“推恩分封”政策削弱藩王势力,于江都国下分封胡孰侯国、秣陵侯国、丹阳侯国。元狩元年(前 122),丹阳侯刘敢死国除,复为丹阳县。汉武帝元鼎元年(前 113)秣陵侯刘缠死国除,复为秣陵县。王莽篡汉的新莽天凤元年,曾改秣陵县为宜亭县、江乘县为相武县、溧阳县为溧阳侯国。东汉时期,王莽所改县名复名;胡孰侯国称为湖熟侯国,建武六年(30年)后改置为湖熟县。汉代,南京江北之地大部属棠邑侯国(后堂邑县);元狩元年(前 122),西部滁河沿岸地区曾设建阳县,东汉建武二十七年(51)省建阳县入全椒县。
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