南京医科大学鲁明、胡刚、曹磊Neuron!!压力诱发焦虑、身心俱损!探明嗅觉应激催生恐惧的脑 - 脾联动机制

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恐惧是生物应对外界危险的基础身心反应，分为与生俱来的先天恐惧与后天经历催生的习得性恐惧两类，后者和人类日常社会压力高度相关。适度恐惧能够帮助个体规避风险、维持生存，可长期、失控的习得性恐惧会诱发多种严重神经精神疾病，包含焦虑障碍、抑郁症、创伤后应激障碍，同时造成个人社交、生活能力持续衰退。当前医学界始终缺少清晰完整的分子与神经通路解释习得性恐惧异常发作的底层逻辑，这也限制了靶向药物与临床干预手段的研发进程。近年相关研究证实，中枢神经与全身免疫系统存在紧密双向调控关系，二者共同参与恐惧、焦虑等情绪异常的形成过程。杏仁核作为传统认知中处理恐惧信号的核心脑区，相关调控机制已有大量研究佐证，但嗅觉刺激、慢性压力如何逐级传导至全身免疫，进而加重恐惧、焦虑症状，完整传导链条始终未能完整构建，嗅觉皮层在外周免疫与恐惧行为之间的中介作用也缺乏实验证据支撑，这也是本次研究需要解决的核心科学问题。

在这项研究中，研究人员搭建慢性嗅觉应激动物模型，完整验证梨状皮层神经活动异常升高，会将嗅觉层面的压力信号转化为持续性恐惧回避行为。团队借助多组神经示踪技术，完整绘制出四段突触串联的功能性神经环路，传导路径为梨状皮层→腹侧海马 CA1 区→杏仁核中央内侧核→迷走背侧运动核，最终信号传递至脾脏组织。通过单核 RNA 测序技术，团队锁定梨状皮层内表达 OLFM3 蛋白的谷氨酸能神经元，该类神经元负责整合外界嗅觉压力信号并启动整条神经通路。研究同步观测到通路激活后，脾脏内 Th17 辅助 T 细胞数量显著增殖，机体大量分泌 IL-17A 白细胞介素；外周循环中的 IL-17A 会侵入大脑恐惧相关脑区，诱发局部神经炎症，最终表现出明显的恐惧躲避行为。研究人员设置两组对照实验，一是特异性下调梨状皮层投射至腹侧海马 CA1 神经元内的 Olfm3 基因，二是借助化学遗传手段抑制该通路神经元活性，两种干预方式均可阻断整条传导通路，抑制脾脏 Th17 细胞增殖，彻底消除应激带来的恐惧回避表现。

本次研究首次完整搭建起嗅觉感知、中枢神经与外周免疫联动的完整传导通路，明确梨状皮层是连接嗅觉应激与全身免疫紊乱、病理性恐惧的关键调控中枢，填补了嗅觉信号介导神经免疫交互作用的研究空白。该脑 - 脾神经免疫轴清晰解释了长期压力为何会同步引发情绪焦虑与躯体炎症损伤：嗅觉带来的慢性压力经由梨状皮层启动多级神经信号传递，调动脾脏免疫细胞大量合成炎症因子 IL-17A，炎症因子反向作用于大脑情绪中枢，形成压力 — 免疫紊乱 — 恐惧焦虑的恶性循环。从临床层面来看，研究揭示的 OLFM3 阳性神经元、Th17 细胞、IL-17A 因子均可作为新型治疗靶点，为焦虑症、创伤后应激障碍等由长期压力诱发的精神疾病提供全新研发方向。同时该成果打通神经、免疫两大学科研究边界，证明嗅觉刺激是诱发身心共病的重要诱因，为后续压力相关身心疾病的早期干预、多靶点联合治疗提供扎实的基础实验依据。