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【CCS Chem.】南京大学郭子建/范换换团队:通过透明质酸包封和MnO₂纳米颗粒多途径增强顺铂的化学-免疫治疗效果

2026-06-24 10:35:41

近日，南京大学郭子建/范换换团队报道了一种基于透明质酸（HA）包封的二氧化锰（MnO₂）纳米载药系统MnPtHA，通过多重机制显著增强顺铂药物的化疗-免疫治疗效果。MnPtHA不仅能凭借纳米颗粒具有的EPR效应被动靶向肿瘤细胞，还能通过HA主动靶向肿瘤细胞表面过表达的CD44，增强细胞摄取；进入肿瘤细胞后，MnO₂既能凭借过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性缓解顺铂耐药，还能释放Mn²⁺增强cGAS-STING信号通路的激活，从而增强先天免疫应答；同时，地西他滨（DAC）的引入能够上调焦亡相关蛋白GSDME，促进CDDP诱导的细胞凋亡向焦亡转换，释放大量的危险相关分子模式（DAMPs）和丰富的肿瘤相关抗原（TAAs），最终实现强效的抗肿瘤免疫应答。该研究为克服顺铂在化学治疗与免疫治疗应用中的痛点提供了新见解。

图1. MnPtHA多途径增强顺铂的化学-免疫治疗效果

背景介绍：

作为最经典的铂类药物，顺铂已经在临床使用超过45年。然而，由于缺乏对肿瘤细胞的靶向，顺铂会对正常组织产生毒副作用；此外，肿瘤细胞内存在的耐药机制限制了顺铂的化学治疗效果；在免疫治疗方面，尽管顺铂造成的DNA损伤能通过cGAS-STING信号通路激活先天免疫，其免疫刺激效率仍然不理想。这是由于顺铂主要诱导肿瘤细胞凋亡，而凋亡过程通常不释放肿瘤抗原，难以激活有效的抗肿瘤免疫反应。因此，如何克服顺铂在化学治疗方面的障碍，并提高其免疫刺激效率，对提高其临床应用价值有着重大意义。

本文亮点：

基于以上背景，作者以MnO₂纳米花负载顺铂，并以HA包封，构建了MnPtHA纳米药物。HA可以识别肿瘤细胞表面过表达的CD44，实现主动靶向；而MnO₂纳米颗粒则通过EPR效应，实现被动靶向。实验表明，MnPtHA在高表达CD44的肿瘤细胞中的摄取显著高于正常细胞，并展现出良好的细胞选择性杀伤（图2）。

图2. MnPtHA的合成、表征及对高表达CD44的肿瘤细胞的靶向作用

MnO₂具备类过氧化氢酶（CAT）和类谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性，可将肿瘤内高浓度的H₂O₂转化为O₂，缓解乏氧；同时消耗GSH，缓解顺铂耐药。WB和细胞活性实验证实，MnPtHA处理后HIF-1α表达下降，顺铂细胞毒性显著增强（图3）。

图3. MnPtHA通过MnO₂缓解顺铂耐药，增强细胞毒性

MnO₂释放的Mn²⁺能够与顺铂造成的DNA损伤协同激活cGAS-STING信号通路。实验显示，相较于单独的顺铂或MnO₂，MnPtHA能显著上调STING、IRF3和p65磷酸化水平，促进IFNβ、TNFα、IL-6、IL-1β等细胞因子转录，激活先天免疫（图4）。同时，由于NF-κB通路的激活，MnPtHA还能诱导肿瘤相关巨噬细胞从促肿瘤的M2表型向抗肿瘤的M1表型极化（图4）。

图4. MnPtHA增强cGAS-STING信号通路的激活，并诱导肿瘤相关巨噬细胞的极化

为将顺铂诱导的凋亡转为焦亡，团队联合使用去甲基化药物地西他滨（DAC），上调GSDME表达。结果显示，DAC预处理后，MnPtHA诱导了caspase-1/GSDMD和caspase-3/GSDME双通路焦亡，并观察到明显的焦亡细胞的形态特征（图5）。

图5. 地西他滨上调GSDME并促进顺铂诱导的细胞凋亡向焦亡转化

在4T1乳腺癌小鼠模型中，MnPtHA联合DAC显著激活抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长。免疫分析结果显示，与传统的顺铂处理相比，MnPtHA+DAC组能够显著提高淋巴结中树突细胞的成熟比例，并增加肿瘤部位CD8⁺ T细胞和活化NK细胞的浸润，促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向抗肿瘤M1型极化，最终将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”（图6）。

图6. MnPtHA在4T1荷瘤小鼠中的免疫刺激与抑瘤效果

总结与展望：

综上所述，该工作成功构建了一种透明质酸包封的二氧化锰纳米载药系统MnPtHA，通过选择性靶向肿瘤细胞、发挥纳米酶活性逆转耐药、协同激活cGAS-STING通路并联合DAC诱导双通路细胞焦亡，实现了对顺铂化疗-免疫治疗效果的全面增强。该策略不仅显著抑制了肿瘤生长、延长了小鼠生存周期，还成功重塑了免疫微环境，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。这一工作为克服顺铂耐药和毒副作用的同时提高其免疫刺激效率提供了参考，为全面增强顺铂的化学-免疫治疗效果提供了新见解。