经典阅读‖结构发掘:南京中医药大学JNP从毛花茶茱萸块茎中发现改性细胞毒性萜类化合物

研究背景

天然产物一直是抗肿瘤药物先导化合物的重要来源。萜类化合物因其结构多样性和广泛的药理活性，尤其是细胞毒活性，长期受到药物化学家的高度关注。Icacina trichantha（毛花茶茱萸）是中非和西非地区传统医学中常用的药用植物，其块茎用于治疗食物中毒、便秘和疟疾等疾病。前期研究已从该植物中分离出多种具有抗肿瘤活性的二萜类成分。本研究聚焦于该植物块茎中结构新颖的萜类聚合体，旨在发现具有高效低毒潜力的抗肿瘤先导分子。

研究内容

本研究通过系统的提取分离流程，从I. trichantha块茎的乙醇提取物中获得了14个化合物，其中包括1个高度修饰的多环ent-kaurane二聚体（bisacacinol A, 1）、2个新型C50萜类化合物（bisacacinols B和C，2和3）、3个新二萜类化合物（trichanthones A–C，4–6）以及8个已知类似物（7–14）。所有新化合物的结构均通过一维和二维核磁共振谱、高分辨质谱、电子圆二色谱（ECD）以及单晶X射线衍射等多种手段综合解析确定。

化合物1（bisacacinol A） 是首次报道的ent-kaurane二聚体，其分子式为C₃₉H₅₂O₉。该化合物具有独特的6/6/6/5/6/7螺旋六环碳环体系，并与一个笼状的3,3-二甲基-9,10-二氧杂三环[4.3.1.0²·⁷]癸烷单元相连。其结构中包含两个酮羰基、一个双键和11个环系，形成了高度刚性的三维骨架。通过NOESY谱和理论计算（DP4+概率为99.99%）确定了其绝对构型为(1S,5R,6S,7S,8R,9S,10S,13S,14R,16R,1'S,5'R,6'R,8'S,9'R,16'S)。这一结构代表了ent-kaurane二聚体家族中前所未有的新骨架类型。

化合物2和3（bisacacinols B和C）是一对C-16位差向异构体，分子式均为C₅₁H₇₆O₁₀。它们是首次发现的由ent-kaurane片段与ursane三萜片段通过C-17–C-20'单键连接而成的C50萜类化合物。结构解析表明，化合物2的ent-kaurane单元与oridonin相似，但C-16为次甲基（δC 50.1），C-17为亚甲基（δC 33.7）；其ursane单元与georichic acid类似，但C-20'为季碳（δC 40.5）且28'位为甲酯。HMBC谱中CH-16与C-20'以及CH₃-30'与C-17的相关信号确证了C-17–C-20'的连接方式。通过DP4+概率分析（化合物2为100%，化合物3为100%）分别确定了C-16的R和S构型。该类C50萜类聚合体的发现为天然产物化学提供了新的结构类型，也拓展了对ent-kaurane聚合方式的认识。

化合物4（trichanthone A） 分子式为C₁₇H₂₄O₅，结构上与pharicin B相似，但区别在于C-1位为羟基而非乙酰氧基，因此可视为pharicin B的1-去乙酰化衍生物。其绝对构型通过ECD计算确定为(1S,5R,6S,7S,9S,10S)。

化合物5（trichanthone B）分子式为C₂₀H₂₆O₅，与euphonoid D相比，其C-15位为羧基（δC 170.2），C-16–C-17为末端双键（δC 145.6和124.7），并且含有6,20-环氧桥（δC 84.6）结构。HMBC谱中H₂-20与C-6的相关信号确证了环氧桥的存在，H₂-17与C-13/C-15/C-16的相关信号证实了1-羧基乙烯基取代基的连接位置。ECD计算确定了其绝对构型为(1S,5R,6S,7S,8R,9S,10S,13R)。

化合物6（trichanthone C） 分子式为C₂₀H₃₀O₈，是16,17-exoepoxide-oridonin的水合衍生物，其C-16（δC 81.1）和C-17（δH 3.83, 3.77; δC 68.1）的化学位移较环氧形式显著向低场移动，表明环氧开环形成16,17-二醇。NOESY谱中H₂-17与H-12β的相关信号确定了16-OH的α-构型，ECD计算进一步确认了其绝对构型为(1S,5R,6S,7S,8R,9S,10S,13R,14R,16S)。

在细胞毒活性评价中，化合物1、2、4、7、11和13对MIA PaCa-2胰腺癌细胞株显示出显著的抑制活性。其中，化合物4的IC₅₀值低至0.02 μM，其活性约为阳性对照药物喜树碱（camptothecin）的200倍，这一结果远优于本课题组以往报道的所有monilactone类二萜化合物的活性水平。此外，化合物1–6、8、9、11和14对A549肺癌细胞株在40 μM浓度下的抑制活性均超过阳性对照卡铂（carboplatin）。化合物2和11对HepG2肝癌细胞株也显示出中等活性（IC₅₀分别为14.84和9.01 μM）。这些数据表明，化合物4尤其值得作为胰腺癌病理机制研究和抗肿瘤药物开发的优先候选分子。

综上，本研究不仅丰富了I. trichantha的化学成分多样性，更重要的是发现了多个具有新颖碳骨架的萜类聚合体，特别是化合物4所展现出的超强胰腺癌细胞毒活性，为后续基于天然产物的抗肿瘤药物研发提供了极具潜力的先导结构和新的研究方向。

文献引用：Jin, C.; Du, J.; Dai, M.; Wang, M.; Zhong, Y.; Wang, J.; Onakpa, M. M.; Johnson, O. O.; Duan, J.-A.; Zhou, J.; Che, C.-T.; Zhao, M. Modified Cytotoxic Terpenoids from the Tuber of Icacina trichantha. J. Nat. Prod.2026, *89* (6), 1566–1578.