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南京大学/南京林业大学Nature Catalysis:Pd催化!

2026-08-05 11:31:40

▲第一作者：Binlin Zhao

通讯作者：Binlin Zhao，Mengtao Ma, Minyan Wang & Zhuangzhi Shi

通讯单位：南京大学，南京林业大学

DOI：

https://doi.org/10.1038/s41929-026-01579-8（点击文末「阅读原文」，直达链接）

研究背景

Mizoroki–Heck反应（通常称为Heck偶联反应）作为有机合成中的经典转化反应，已被广泛应用于药物研发、材料科学与天然产物合成等领域（图1a）。过去数十年间，该反应体系取得了显著进展，包括通过C–H活化将其拓展至烃类化合物，以及实现区域选择性可控合成方面的突破。尽管取得这些成就，偶联底物范围及产物类型仍主要局限于烯烃。α,β-不饱和羰基化合物在化学与生物体系中占据核心地位，是有机合成与药物发现中关键的合成中间体。虽然饱和羰基化合物的脱氢反应为构筑这类结构提供了可行路径，但现有方法高度依赖化学计量的外部氧化剂。因此，将Heck反应拓展至α,β-不饱和羰基化合物的合成，不仅能扩展其应用范围，更能为此类重要化合物的制备提供更可持续的途径。

研究问题

本文通过引入烯酮（一类高反应活性但尚未被充分探索的中间体）作为Heck型转化中的偶联伙伴，突破了这一局限。在钯催化、氧化还原中性的条件下，饱和酰氯原位生成烯酮，随后通过插入步骤和β-氢消除与碘代芳烃直接偶联，得到烯酮类产物。该方法还兼容乙烯基三氟甲磺酸酯，能够高效合成二乙烯基酮。通过对卤素物质、温度以及化学计量比的精确控制，可抑制酰氯分解，并促进原位生成烯酮以进行后续偶联。结合实验与理论计算研究，本文揭示了有关立体选择性、决速步骤以及通过活化能调控抑制副反应的详细机理。该策略将Heck偶联与烯酮反应性巧妙融合，为获取多样化、复杂分子结构开辟了新途径。

图文解析

图1|研究背景与发现

要点：

1.烯酮最初由Staudinger于1905年发现，因其独特且相互正交的累积π体系，在有机化学领域引起了广泛关注（图1b）。过去一个世纪以来，烯酮被用作多种转化反应中的活性中间体，包括二聚反应、环加成反应以及亲核加成反应。传统上，烯酮通过羧酸衍生物的消除反应或重氮酮的Wolff重排反应合成。近年来的研究进展也使得人们能够在一氧化碳气氛下，从磷叶立德出发，在不使用过渡金属的条件下合成这些物质。考虑到烯酮的高反应活性与易于制备的特点，本文提出疑问：是否可以通过在Heck偶联反应中用烯酮替代烯烃来合成α,β-不饱和羰基化合物（图1c）？烯酮可以利用叔胺从酰氯中原位便捷地生成。然而，在引入钯之后，该策略会面临竞争反应途径（图1d）。钯对酰氯的氧化加成可能引发脱羰反应，生成烯烃、氯化氢和一氧化碳；随后，一氧化碳可能与芳基钯物质发生氯羰基化反应，生成芳酰氯。通过精细调控反应参数，可以选择性地控制这些不同的反应路径，从而优先实现由酰氯参与的、涉及烯酮的Heck偶联反应。

图2|反应的发现与优化

要点：

1.本研究始于考察酰氯在钯催化剂存在下的分解行为（图2a）。在甲苯溶剂中，使用5.0 mol% Pd₂dba₃、15.0 mol% Xantphos和3.0当量ⁱPr₂NEt处理3-苯基丙酰氯，于100 ℃反应16小时，以88%的产率得到苯乙烯，同时释放出一氧化碳。这种分解反应表现出强烈的温度依赖性：将温度降至60 ℃时，苯乙烯的生成量减少至25%，而在40 ℃时仅观察到微量产物。在室温下，起始原料几乎完全回收，表明分解途径被完全抑制。在此基础上，本文将溴苯引入该体系。在100 ℃下，溴苯与原位生成的一氧化碳发生氯羰基化反应，以85%的产率生成苯甲酰氯，同时伴随大量苯乙烯的生成（图2b）。

2.基于这些结果，本文随后探索了适用于目标烯酮-Heck偶联反应的条件（图2c）。初步实验表明，在100 ℃下使用过量酰氯虽能显著抑制PhCOCl的生成，但仍有大量苯乙烯产生。相比之下，在40 ℃时，酰氯分解和氯羰基化反应均被有效抑制。当用氯苯替代溴苯并在100 ℃下进行反应时，PhCOCl的生成被完全抑制。值得注意的是，在100 ℃下使用碘苯，目标产物1的产率为42%。然而，在此条件下仍生成了大量苯乙烯，表明存在竞争性的酰氯分解反应。将温度降至40 ℃被证实为最优条件，烯酮产物1的产率达到72%（分离产率70%），且未检测到苯乙烯或PhCOCl，两种副反应途径均被完全抑制。在该催化体系中，甲苯作为溶剂被发现至关重要；其他溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷会导致转化率急剧下降，而乙腈几乎能使反应停滞。最后，即使在室温条件下，该反应仍能保持一定的反应活性，以56%的产率得到烯酮产物。

图3|(杂)芳基碘化物与酰氯的底物范围

要点：

1.在确定最优反应条件后，本文系统评估了该反应的普适性和官能团耐受性（图3）。本研究从芳基碘化物作为偶联伙伴与己酰氯的反应开始。碘苯以及带有烷基和芳基取代基的芳基碘化物均能高效反应，以优异的产率得到相应产物2–7。值得注意的是，含有氧、氮和硫官能团的存在并未阻碍反应进行（8–12）。此外，带有卤素（氟、氯和溴）取代基的芳基碘化物表现出优异的反应活性，能够高效生成烯酮产物13–18。产物14–16产率中等可归因于相应起始原料的转化率较低；值得注意的是，在这些条件下未检测到副产物。带有吸电子基团（包括三氟甲氧基和酯基）的芳基碘化物也能良好兼容，从而高效合成产物19和20。由查尔酮衍生的芳基碘化物成功转化，以75%的产率得到二取代烯酮产物21。类似地，含有二苯基二氮烯结构单元的芳基碘化物以良好产率得到产物22，表现出相当的效率。

图4|乙烯基(拟)卤化物的底物范围

要点：

1.二乙烯基酮是多种重要化学转化过程中的关键有机中间体。本文研究了在烯酮–Heck偶联反应中利用烯基（拟）卤化物合成此类化合物的方法（图4）。3,4-二氢萘-1-基三氟甲磺酸酯与己酰氯的反应表现良好，产物53的产率可达88%。与此同时，相应的乙烯基碘化物也能高效反应，以近乎定量的转化率得到二乙烯基酮53。研究表明，含有醚、卤素（氟、氯和溴）以及硫醚等多种官能团的环状烯基底物均能与反应条件良好兼容，以令人满意的结果得到化合物54–60。值得注意的是，对环状烯基底物的反应位点和环尺寸进行修饰后，反应活性几乎未受影响，从而成功合成了产物61–67。

2.此外，该方法被证明适用于多种无环烯基底物，可制备二乙烯基酮68–73。然而，这些无环底物的反应活性显著降低，在多数情况下需要使用乙烯基碘化物并提高反应温度。此类底物产率降低的主要原因在于其容易在反应条件下发生分解。另外，该反应条件还成功应用于二烯基三氟甲磺酸酯，以70%的产率得到目标产物74。多种酰氯被成功引入该反应体系，以中等到良好的产率制备了二乙烯基酮75–83，进一步凸显了该方法的多功能性。这些产物涵盖了多种不同类型的取代基，充分展示了该策略在有机合成中的广泛适用性和合成价值。

图5|烯酮–Heck偶联反应的进一步研究

要点：

1.为进一步阐明该方法的合成多样性，本文系统开展了一系列综合实验（图5）。首先，选用源自药物和生物活性化合物的一系列复杂芳基碘化物，评估了反应的官能团耐受性（图5a）。值得注意的是，由薄荷醇和阿达帕林衍生的芳基碘化物被证实是合适的反应物，能够以令人满意的效率得到目标产物84和85。此外，从吲哚美辛、硼二吡咯亚甲基和氯雷他定获得的复杂杂芳基底物表现出优异的反应活性，成功生成了产物86–88。同时，来源于孕烯醇酮、雌酮和4-胆甾烯-3-酮的含甾体底物，在优化反应条件下被有效转化为产物89–91。

2.随后，该反应在一系列结构复杂的羧酸中进行了多样性研究（图5b）。例如，霉酚酸、石胆酸、鹅去氧胆酸和胆酸均表现出良好的反应活性，高效地得到了相应产物92–95。这突显了该方法对两种反应组分均具有广泛的适用性。此外，本文在放大反应条件下通过降低催化剂用量来考察反应的可放大性（图5c）。

图6|机理研究

要点：

1.为阐明反应机理，本文开展了一系列实验（图6）。首先，通过一组控制实验排除了其他可能的反应路径（图6a）。将1-苯基己-1-酮置于标准反应条件下，未观察到烯酮产物2的生成。这一结果强烈表明该反应并非通过脱氢途径进行。在标准条件下，分别尝试一氧化碳氛围下碘苯与1-戊烯的反应、以及苯甲酰氯与1-戊烯的反应，均未得到目标产物2。这些结果共同排除了羰基化Heck反应路径的可能性。在后续实验中，当同时向反应体系中引入己酰氯和1-己烯时，仅以93%的产率得到烯酮2。该观察结果有效排除了另一种反应路径，即钯对酰氯进行氧化加成后生成一氧化碳、氯化氢和烯烃，再由它们重组形成烯酮产物。

2.此外，碘苯、Pd₂(dba)₃和Xantphos以化学计量比反应，以52%的产率生成了氧化加成络合物99（图6b）。该络合物在ⁱPr₂NEt存在下与己酰氯反应，以50%的产率得到产物2，表明钯络合物99是催化循环中一个合理的反应中间体。尽管单取代烯酮本身不稳定且难以分离，但其实验存在性已得到确认（图6c）。当亚胺100被添加到含有碘苯和3-苯基丙酰氯的体系中时，并未观察到预期的烯酮1，而是通过经典的施陶丁格环加成途径以75%的产率形成了β-内酰胺101，这为烯酮的瞬时生成提供了间接证据。

图7|基于DFT计算提出的反应路径

总结与展望

本文通过利用烯酮作为多功能偶联伙伴，拓展了Heck偶联反应的合成边界，从而突破了其传统上仅限于烯烃的局限性。该方法对多种芳基和乙烯基（拟）卤化物具有广泛的适用性，能够高效、立体选择性地构建具有价值的α,β-不饱和酮以及二乙烯基酮骨架，并表现出专一的trans-选择性。通过仔细调节反应参数，有效抑制了酰氯的不必要分解，同时优化了烯酮中间体的原位生成，确保其顺利参与催化循环。本研究团队期待这项研究能够推动Heck化学的发展，尤其是在复杂分子结构的战略性组装方面。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41929-026-01579-8

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