在肿瘤免疫治疗的激烈战场上，一个核心的代谢谜题长期困扰着学界：为何免疫抑制性的调节性T细胞（Tregs）能在恶劣的肿瘤微环境中如鱼得水，而本应攻击癌细胞的效应T细胞却纷纷败下阵来？ 传统研究聚焦于葡萄糖和乳酸，但本研究独辟蹊径，将目光投向了肿瘤细胞高速消耗谷氨酰胺后产生的大量代谢废物——氨。这种有毒分子已知能毒杀效应T细胞，却似乎对Tregs网开一面，这背后隐藏着Tregs适应并利用逆境的全新机制，可能是破解免疫抑制和免疫治疗抵抗的关键。
本研究揭示，Tregs并非被动忍受氨的毒性，而是主动将其转化为维持自身功能、甚至增强免疫抑制能力的“战略资源”。 通过开启尿素循环和精胺合成这两条独特的代谢通路，Tregs不仅成功解毒，更将氨转化为驱动自身能量工厂（OXPHOS）的燃料，从而在肿瘤内部构筑起一个坚不可摧的免疫抑制堡垒。更惊人的是，常用的抗PD-1疗法在杀死肿瘤细胞的同时，会意外导致更多氨的释放，反而“资敌”般强化了Tregs，成为免疫治疗耐药的一个全新驱动因素。这一发现不仅解开了肿瘤免疫代谢的关键谜团，也为下一代联合免疫疗法提供了清晰的行动路线图。
核心结论
肿瘤微环境中的氨被调节性T细胞（Tregs）通过尿素循环和精胺合成代谢，增强Tregs的免疫抑制功能和氧化磷酸化，从而进一步削弱抗肿瘤免疫并驱动免疫治疗抵抗。
主要内容
一、 空间代谢组学揭示肿瘤内氨代谢异质性是Tregs富集的关键特征
研究首先通过空间多组学技术分析人肝癌组织，发现肿瘤内部存在代谢异质性区域。其中，具有高谷氨酰胺分解和低尿素循环活性特征的亚区域，会导致氨的局部累积，而Tregs正是在这些氨浓度高的区域特异性富集。相比之下，CD8+和CD4+效应T细胞则发生死亡。这一现象在小鼠模型和多种癌症类型（如结肠癌、肺癌）中得到验证，表明氨的积累与Tregs在肿瘤微环境中的聚集存在空间和功能上的直接关联。
二、 Tregs对氨具有独特耐受性，并能将毒性氨转化为功能增强信号
机制上，研究发现Tregs与其他T细胞亚群对氨的反应截然不同。在相当于肿瘤内部浓度的氨环境下，CD8+和CD4+ T细胞会发生凋亡，而Tregs不仅存活下来，其免疫抑制功能（如FOXP3、PD-1、CTLA-4表达）反而增强。这种耐受性并非源于对pH变化的适应，而是因为Tregs拥有独特的代谢机制来处理氨。
三、 Tregs通过上调ASL激活尿素循环，将氨解毒并转化为自身优势
面对氨胁迫，Tregs会特异性地上调尿素循环中的关键酶精氨基琥珀酸裂解酶（ASL）。研究表明，这是通过氨诱导SRC3-STAT3信号复合物形成，进而直接促进ASL基因转录实现的。激活的尿素循环使Tregs能够将有毒的氨转化为尿素，从而有效降低细胞内氨水平，维持自身存活。当敲低ASL后，Tregs对氨的耐受性及其功能均显著受损。
四、 氨通过FOXP3-SMS-精胺轴驱动Tregs的氧化磷酸化以增强其功能
除了通过尿素循环解毒，研究发现了Tregs利用氨的第二个关键途径：氨同时能上调Tregs特异性转录因子FOXP3控制的精胺合成酶（SMS）的表达。SMS将代谢产物精胺转化为精胺。研究人员首次证实，精胺能直接与转录因子PPARγ结合，通过晶体结构解析了结合位点，并证明该结合能全面上调Tregs线粒体呼吸链复合物的转录，从而显著增强其氧化磷酸化（OXPHOS）能力。这为Tregs在肿瘤中的持久存活和强大抑制功能提供了能量基础。
五、 抗PD-1治疗引发的肿瘤细胞死亡会加剧氨生成，反而促进Tregs导致耐药
这一机制具有重要的临床意义。研究发现，抗PD-1免疫治疗在杀伤肿瘤细胞的同时，会通过转脱氨基作用导致大量氨释放，反而进一步富集和增强了肿瘤内的Tregs功能，从而贡献了免疫治疗耐药。在动物模型中，使用谷氨酸脱氢酶1（GLUD1）抑制剂来阻断治疗过程中氨的产生，可以有效逆转由Tregs介导的耐药，显著增强抗PD-1疗法的效果。
原文链接
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.034
