心血管疾病，这个长期占据人类健康“头号杀手”之位的对手，其预测和预防一直是医学界的核心挑战。传统上，医生们依靠血压、胆固醇等单项指标来评估风险，但这些指标就像一个个孤立的警报器，有时无法捕捉到身体内部正在发生的、更为复杂的系统性崩溃。
今天这项研究，创造性地将反映脂质代谢失衡的“血浆致动脉粥样硬化指数（AIP）”与衡量身体多系统累积衰退的“衰弱指数（FI）”相乘，组合成一个全新的复合指标AIP-FI。
2025年12月31日，南京医科大学附属苏州医院团队在期刊《Cardiovascular Diabetology》（IF=10.6/双一区Top）发表研究论文，基于中国万余人长期追踪数据的研究，首次探索AIP-FI复合指标与心血管事件的关联，为风险分层及早期干预提供了新工具。
这篇文章从投稿到被接收仅2个月左右！方法学上有诸多亮点，我们一起来学习一下。
文献简介
文献标题：动脉粥样硬化与虚弱指数联合与心血管事件的关联：来自CHARLS队列的证据
💡 PMID：41476290
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研究概览
研究背景：
心血管疾病（CVD）是全球主要死因，传统风险因素无法完全解释其发病机制。血浆动脉粥样硬化指数（AIP）反映脂质代谢失衡，虚弱指数（FI）反映生理累积衰退，两者均与心血管风险相关，但尚未有研究探讨二者联合指标（AIP-FI）与心血管事件的关系。
核心方法：
采用前瞻性队列研究设计，基于CHARLS（中国健康与养老追踪调查）数据，纳入6,896名≥45岁无心血管疾病史的中国中老年人群，中位随访9年，使用Cox比例风险模型与限制性立方样条（RCS）分析探讨AIP-FI与CVD、卒中、心脏病的关联。
核心发现：
① AIP-FI每增加1个单位，CVD风险上升195%（HR=2.95，95%CI 2.15–4.05），卒中风险上升214%（HR=3.14，95%CI 1.88–5.26），心脏病风险上升172%（HR=2.72，95%CI 1.89–3.92）。
② 存在显著的非线性剂量-反应关系（RCS分析中所有P非线性<0.05）。
③ 亚组分析显示关联在多数人口学和临床亚组中一致，尤其在男性、中年（45–60岁）、吸烟者中更显著。
④ 敏感性分析（排除缺失值、非空腹者、死亡者）结果稳健，E值提示未测量混杂需较强才能推翻结论。
方法学价值及应用
方法学价值：
该研究在方法学上的核心创新在于：将代谢指标（AIP）与生理老化指标（FI）通过乘积形式整合为一个复合指标（AIP-FI），并系统评估其与心血管事件的非线性关系，体现了多维生物标志物在风险分层中的整合优势。
核心方法学应用：
指标构建方式：AIP-FI = AIP×FI，采用乘积模型捕捉二者潜在的交互效应，而非简单相加或并列。
分析方法：Cox回归用于风险估计，RCS用于探索非线性关系，多重插补处理缺失数据，E值评估未测量混杂的潜在影响。
方法差异：与传统单一指标或简单组合相比，AIP-FI通过乘积形式更可能反映代谢与生理衰退的协同作用，且RCS分析揭示其“加速上升”的非线性模式，优于传统线性假设。
研究步骤
01
参与者筛选与队列构建
作者从CHARLS数据库的基线17,708人中，按照明确的流程图进行逐层筛选。首先，排除了AIP和FI指标数据缺失的参与者（共9,227人），以确保核心暴露变量完整。其次，排除了年龄<45岁或年龄信息不全者（254人），以符合研究的中老年人群定位。最后，排除了基线时已有心血管疾病、卒中或心脏病史的参与者，以及失访或生存数据不全者（1,331人）。最终，共纳入6,896名“干净”的起始队列成员。
▲ CHARLS队列参与者选择流程图
大规模人群队列研究中，数据缺失不可避免。作者在此阶段直接排除了核心变量（AIP, FI）缺失的个体，这是一种“完整案例分析”策略。
02
AIP-FI的构建与分组
这是该研究的核心创新点。
首先，作者分别计算每个参与者的AIP（log₁₀(甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇)）和FI（28项健康缺陷得分之和 / 28）。
然后，创新性地将二者相乘，得到复合指标AIP-FI=AIP×FI。
最后，根据该指标在整个队列中的分布，将参与者分为四等分组（Q1至Q4，Q1最低，Q4最高），以便进行分层比较。
▲ 患者人口学和基线特征
采用乘法而非加法（AIP+FI）模型，是基于“代谢失调”与“生理衰老”可能协同作用（交互效应）的生物学假设。乘积项能更敏感地捕捉到两者同时处于高水平时，对心血管风险的“放大”效应。这在方法学上比简单并列或相加更深入一步。
03
关联分析：Cox回归与RCS
这一步是统计分析的主体。作者使用Cox回归模型，分三个层次逐步调整混杂因素：
Model 1：未调整任何因素（粗模型）。
Model 2：调整人口学和社会经济因素（性别、年龄、居住地、婚姻、教育、吸烟、饮酒）。
Model 3：在Model 2基础上，进一步调整临床疾病和生物标志物（高血压、糖尿病、血脂异常、相关用药史、BMI、血糖、胆固醇等）。
为了不预设线性关系，作者使用限制性立方样条（RCS） 模型，在完全调整（Model 3）的基础上，绘制了AIP-FI与三种心血管结局风险的连续变化曲线。
▲ CVD风险
▲ 卒中风险
▲ 心脏病风险
04
异质性检验与结论稳健性
为了检验AIP-FI与心血管风险的关联在不同特征人群中是否一致，作者进行了亚组分析。他们按照性别、年龄、居住地等变量将总体样本划分为多个子集，在每个子集内重复核心的Cox回归分析（使用连续型AIP-FI）。同时，通过引入交互项（如AIP-FI×性别），检验不同亚组间的风险差异是否具有统计学意义。
亚组分析森林图以三张子图（CVD、卒中、心脏病）的形式，直观展示了各个亚组中AIP-FI的HR值及其95%置信区间，并在右侧列出了交互作用的P值。
05
敏感性分析
最后，为了应对审稿人和读者对研究结论稳健性的潜在质疑，作者设计了三种敏感性分析：
1) 剔除所有存在任何缺失值的参与者，使用完整数据集重新分析；
2) 剔除非空腹抽血的参与者，避免饮食对血脂指标的干扰；
3) 剔除随访期间死亡的参与者，以排除“竞争风险”的潜在影响。此外，还计算了E值。
▲ 敏感性分析结果
结果稳健，E值较高提示观察到的关联不易被未测量混杂完全解释。
统计学难点与挑战
1️⃣乘积项的解释：AIP-FI作为乘积项，其生物学含义与统计交互的诠释需谨慎。
2️⃣非线性关系建模：RCS需合理设置节点数，避免过拟合或欠拟合。
3️⃣混杂控制：尽管调整多变量，仍可能存在未测量混杂（如生活方式、遗传因素）。
4️⃣缺失数据处理：多重插补虽常用，但假设数据随机缺失可能不成立。
5️⃣时间依赖性：AIP与FI仅基线测量，无法反映动态变化对风险的影响。
临床价值与方法学启示
临床科研价值：
✔风险分层工具：AIP-FI为临床提供简易、整合的评估工具，尤其适用于中老年人群的早期风险识别。
✔多维整合思路：打破单一生物标志物局限，推动“代谢-老化”双重路径的心血管风险评估范式。
✔非线性风险提示：强调高风险人群中风险陡增，支持精准预防与强化干预。
方法学启示：
✔为复合指标构建提供了新思路，尤其适用于具有潜在交互作用的生物标志物。
✔RCS的广泛适用：适用于探索生物标志物与结局间的复杂非线性关系。
✔E值增强因果推断：在观察性研究中增强结果的可信度与因果推断强度。
总 结
这项研究的核心贡献在于方法学上的整合与深化。它并未满足于验证单个生物标志物的价值，而是通过构建AIP与FI的乘积项（AIP-FI），率先在流行病学分析中量化了“代谢紊乱”与“生理衰老”这两个核心老化路径可能存在的协同效应。
研究进一步利用限制性立方样条模型，揭示了该复合指标与心血管风险之间存在明确的非线性剂量-反应关系，即风险在指标较高时呈现加速上升趋势，这为确定重点干预阈值提供了实证线索。
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