关键词：阿尔茨海默病, IL-34, 小胶质细胞, 神经炎症, NLRP3, TREM2
keyword：Alzheimer's disease, IL-34, microglia, neuroinflammation, NLRP3, TREM2
期刊名：《Journal of Alzheimer's Disease》影响因子（IF）：3.1，分区（JCR）：Q2
标题：IL-34/TREM2调节小胶质细胞介导的炎症并在散发性阿尔茨海默病小鼠模型中提供神经保护（IL-34/TREM2 modulates microglia-mediated inflammation and provides neuroprotection in a mouse model of sporadic Alzheimer's disease）
第一作者及单位：Shi-Yao Wang（南京医科大学附属南京第一医院神经内科）、Zhi-Hang Huang（南京医科大学附属南京第一医院神经内科）、Rui Duan（南京医科大学附属南京第一医院神经内科）、Xin-Xin Fu（南京医科大学附属南京第一医院神经内科）、Jing-Wen Qi（南京医科大学附属南京第一医院神经内科）、Zi-Jian Luo（南京医科大学第一临床医学院）、Ying-Dong Zhang（南京医科大学附属南京第一医院神经内科）、Teng Jiang（南京医科大学附属南京第一医院神经内科）
发表时间：2025年
主要结论概要：IL-34通过直接结合TREM2受体，抑制小胶质细胞NLRP3炎症小体活化，减轻神经炎症、氧化应激和突触损伤，从而改善散发性阿尔茨海默病模型小鼠的认知功能。
正文
阿尔茨海默病（AD）的发病机制复杂，神经炎症和氧化应激是推动疾病进展的核心环节。近期发表于《Journal of Alzheimer's Disease》的研究首次揭示，细胞因子IL-34在散发性AD模型中通过TREM2依赖的机制调控小胶质细胞功能，为靶向神经免疫提供了新思路。
研究团队利用快速衰老小鼠SAMP8（散发性AD模型）发现，随年龄增长，脑内IL-34浓度显著下降（8月龄和12月龄时较对照组降低），提示IL-34缺失可能与AD病理相关。为验证其功能，研究者对8月龄SAMP8小鼠进行4周脑室内IL-34持续输注，结果不仅逆转了脑内IL-34水平（图1-b），还显著改善了空间学习记忆能力。莫里斯水迷宫实验显示，IL-34处理组小鼠寻找隐藏平台的路径长度缩短，探测试验中对目标象限的偏好恢复（图2-b、2-c），表明认知缺陷得到缓解。
认知改善的背后是神经结构的修复。Western blot分析揭示，IL-34输注上调了神经元核蛋白（NeuN）、突触素（SYP）和突触后密度蛋白95（PSD-95）的表达（图3-a至3-d），说明IL-34能减轻AD相关的神经元和突触损伤。进一步机制探索发现，IL-34通过抑制氧化应激和神经炎症发挥保护作用：丙二醛（MDA）水平下降、超氧化物歧化酶（SOD）活性恢复（图4-a、4-b），同时促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的释放减少（图4-c至4-e）。值得注意的是，IL-34选择性降低小胶质细胞标记物Iba-1（图4-f、4-g），而非星形胶质细胞标记物GFAP，提示其抗炎作用主要针对小胶质细胞。
为模拟AD中小胶质细胞活化，研究使用Aβ42刺激原代小胶质细胞，发现IL-34预处理可抑制NLRP3炎症小体活化和促炎因子释放（图5-a至5-e）。关键突破在于，通过慢病毒介导的TREM2基因敲降和免疫共沉淀实验，团队首次证实IL-34直接与TREM2结合（图5-f），且TREM2缺失会逆转IL-34的抗炎效应。这一发现将IL-34/TREM2轴定位为AD神经炎症的核心调控通路。
本研究首次在散发性AD模型中系统阐释IL-34的神经保护机制，不仅填补了IL-34下游信号通路的空白，也为开发TREM2激动剂或IL-34类似物提供了理论依据。尽管SAMP8小鼠缺乏典型Aβ斑块，其模拟散发性AD病理的特征仍具参考价值，未来需在转基因模型中进一步验证。
相关研究
IL-34在AD中的保护作用并非首次报道。Mizuno等[8]早在2011年发现，IL-34可增强小胶质细胞对Aβ寡聚体的清除能力，减轻转基因APP/PS1小鼠的神经元毒性，但未明确其受体机制。本研究的创新点在于将TREM2确定为IL-34的功能伙伴，与Xie等[26]在白血病中发现的IL-34/TREM2互作形成跨疾病印证。此外，TREM2作为AD风险基因，既往研究显示其激活可抑制NLRP3炎症小体[29][30]，与本结论高度一致。团队前期工作亦涉及TREM2调节小胶质细胞极化[15]，为本研究奠定了延续性基础。
参考文献
[1] Wang, Shi-Yao et al. “IL-34/TREM2 modulates microglia-mediated inflammation and provides neuroprotection in a mouse model of sporadic Alzheimer's disease.” Journal of Alzheimer's Disease (2025
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