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IF42.5!徐州医科大学发表最新《Cell》论文,突破肿瘤免疫治疗疗效瓶颈.

2026-02-16 03:16:51

肿瘤免疫抑制机制研究取得重要突破❗❗

传统上，肿瘤微环境的免疫抑制常归因于乳酸等代谢物的积累，而另一关键代谢废物 “氨” 的免疫调控作用却长期被忽视。

💡徐州医科大学等研究团队在📘《Cell》发表重要研究，综合运用 空间多组学技术 与深入的分子机制解析，首次系统揭示了肿瘤细胞释放的过量氨，能够通过双重代谢重编程途径特异性增强调节性T细胞的免疫抑制功能。

🔎机制上，研究发现Treg细胞通过两条协同通路“解毒”并利用氨：首先上调尿素循环限速酶ASL，将氨转化为精氨酸；其次，借助FOXP3转录因子驱动的SMS表达，将精氨酸代谢产物进一步转化为精胺。精胺作为信号分子激活PPARγ通路，促进线粒体氧化磷酸化，从而为Treg细胞提供强大能量并增强其功能。尤为重要的是，研究还揭示了抗PD-1免疫治疗本身会诱导肿瘤细胞死亡，并通过转脱氨作用释放更多氨，从而“意外地”增强Treg功能，为理解免疫治疗耐药提供了全新视角。

文献解读

研究方法

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首先利用空间代谢组学与转录组学定位了肝癌组织中高氨富集区与Treg的共存关系。接着，通过分子生物学与遗传学方法（如基因操作、代谢物检测）证明Treg通过上调尿素循环酶ASL解毒氨，同时通过FOXP3-SMS轴将氨转化为精胺。随后，使用X射线晶体学直接验证了精胺与PPARγ蛋白的物理结合，并解析了其激活线粒体氧化磷酸化的机制。最后，通过分析临床样本，发现抗PD-1治疗会通过转脱氨作用增加氨释放，从而在体内外验证了氨代谢与免疫治疗耐药的因果关系。

01 研究意义与创新

✅方法学创新：创造性地整合了空间分辨组学与结构生物学技术，来解析代谢物在肿瘤微环境中的精确作用。它利用空间代谢组学，首次在组织原位将肿瘤细胞的高氨代谢区域与调节性T细胞的分布进行了直接的空间关联。更独特的是，研究者使用X射线晶体学，从原子层面直接证实了代谢产物精胺与PPARγ转录因子的物理结合，为小分子代谢物直接调控转录因子活性提供了前所未有的结构证据。

✅机制研究创新：首次揭示了一种“变废为宝”式的双重代谢重编程策略，系统阐明了Treg细胞如何将有毒的氨转化为增强自身功能的信号。具体而言，Treg一方面通过尿素循环解毒氨，另一方面巧妙地将氨经FOXP3-SMS轴转化为精胺。精胺作为首个被发现的、能直接结合并激活PPARγ的内源性小分子配体，驱动线粒体氧化磷酸化，从而将肿瘤代谢废物转化为驱动免疫抑制的能量，这是对免疫代谢领域认知的重要突破。

✅理论意义：从根本上更新了我们对肿瘤微环境中代谢物功能的认识框架。研究不仅将氨确立为一种此前被忽视的关键免疫抑制代谢物，更重要的是，它揭示了抗PD-1免疫治疗本身可能通过诱导肿瘤细胞“转脱氨”释放氨，从而意外地增强Treg功能、导致继发性耐药。这一发现建立了一个全新的理论模型：免疫治疗与肿瘤代谢可以形成一个自我强化的负反馈循环，为理解并克服免疫治疗耐药提供了全新的视角和理论基础。

02研究结果

Treg富集区域的代谢特征：

通过空间代谢组学与转录组学分析，该研究获得一个关键发现：在人类肝细胞癌组织中，调节性T细胞富集的区域呈现独特的代谢特征，表现为谷氨酰胺分解代谢通路高度活跃，而尿素循环活性相对较低，这种代谢失衡导致了局部氨的显著积累。

空间关联分析进一步揭示，Treg的空间分布与高谷氨酰胺分解区域高度重合。重要的是，Treg的富集现象仅在尿素循环活性较低的区域出现，并且在这些区域，Treg的数量（富集程度）与其关键转录因子FOXP3的表达水平呈正相关（详细的空间代谢图谱与共定位分析见图1），首次在组织原位将特定代谢环境与免疫抑制细胞的功能状态联系起来。

Treg对氨诱导凋亡的抗性：

细胞水平研究揭示了氨对免疫细胞的选择性调控作用。5mM的氨处理能显著抑制常规CD8⁺和CD4⁺ T细胞的增殖并诱导其凋亡，却不损害甚至能促进调节性T细胞的存活，Treg在高氨环境下的死亡率反而更低。机制上，Treg能通过维持细胞内pH稳定、保护线粒体和溶酶体功能等多种方式抵抗氨的毒性；更重要的是，氨处理后Treg的FOXP3表达水平和免疫抑制功能反而增强。

这一现象在体内小鼠模型中得到了验证：给小鼠喂食高氨饮食，会导致其肿瘤或脾脏中Treg比例显著升高，而CD8⁺/CD4⁺效应T细胞比例下降；使用鸟氨酸等氨清除剂进行处理，则能有效逆转这种免疫失衡（详细的体外选择性杀伤、功能测定及体内干预数据见图2）。

Treg通过尿素循环适应氨环境：为阐明Treg抵抗氨毒性的分子机制，研究发现，在高氨环境中，Treg会特异性上调尿素循环的关键酶——精氨酸琥珀酸裂解酶的表达，从而激活整个尿素循环通路，将有毒的氨转化为无毒的尿素，实现高效的氨解毒。功能验证实验表明，敲低ASL基因会破坏这一解毒过程，导致Treg细胞内氨水平异常积累，并最终引发细胞凋亡显著增加（具体的基因表达、氨水平检测及细胞凋亡数据见图3），证明ASL介导的尿素循环是Treg在肿瘤高氨微环境中存活和发挥功能的关键适应性代谢途径。

多胺代谢增强Treg的OXPHOS：该研究揭示了Treg利用氨的另一个关键途径。研究发现，Treg细胞特异性的主调控转录因子FOXP3，能够直接结合并调控下游基因SMS的转录表达。SMS是催化鸟氨酸转化为精胺的关键酶，而鸟氨酸正是尿素循环的中间代谢产物。因此，FOXP3通过驱动SMS表达，将原本用于解毒的尿素循环中间产物，重新定向至精胺合成途径，实现了对氨代谢产物的“废物再利用”（FOXP3与SMS的转录调控关系验证见图4）。

研究者利用X射线晶体学等技术，首次确认了精胺分子能够直接结合并激活转录因子PPARγ。这种结合促进了PPARγ下游一系列线粒体电子传递链复合物相关基因的表达，从而显著增强了Treg细胞的氧化磷酸化能力，为其发挥强大的免疫抑制功能提供了充足的能量支持。关键的遗传学实验证明，敲除或突变PPARγ，能显著削弱精胺对Treg线粒体功能和免疫抑制能力的提升作用（精胺-PPARγ互作的结构解析、线粒体功能及PPARγ基因操作验证实验见图5、图6），确立了这条信号轴的功能必需性。

图5. 亚精胺通过 PPARγ 增强调节性T细胞（Treg）OXPHOS 及免疫抑制能力

氨促进肿瘤免疫治疗耐药：

该研究揭示了免疫治疗自身可能诱发耐药的代谢新机制：抗PD-1治疗会诱导大量肿瘤细胞死亡，这些死亡细胞通过转氨作用释放出大量氨到肿瘤微环境中。释放的氨进一步促进了Treg细胞在肿瘤内的富集与功能增强（机制验证与体内监测数据见图7A-D），形成导致继发性耐药的恶性循环。

基于此机制，研究者提出了克服耐药的新策略：靶向抑制谷氨酰胺分解的关键酶GLUD1。使用GLUD1特异性抑制剂R162，能有效抑制肿瘤细胞的氨产生，降低肿瘤内Treg比例，从而显著增强抗PD-1单药的治疗效果。在小鼠模型中，R162与抗PD-1的联合治疗表现出了强大的协同抗肿瘤活性，能显著抑制肿瘤生长并降低肿瘤局部的氨水平（联合治疗的药效、免疫细胞组成及氨水平数据见图7E-N）。

03文章小结

这项研究系统揭示了肿瘤源性氨驱动免疫抑制的双重机制，并阐明了调节性T细胞适应高氨环境的独特策略。研究不仅发现肿瘤细胞自身代谢（谷氨酰胺分解）和免疫治疗诱导的肿瘤死亡（转氨作用）是两种关键的氨生成模式，更重要的机制突破在于，首次阐明Treg通过两条特异性通路对高氨环境产生“偏好性”适应：一条是通过FOXP3-SRC3/STAT3信号轴驱动尿素循环关键酶ASL表达进行氨解毒，另一条是通过FOXP3-SMS轴将氨代谢产物转化为精胺，后者作为内源性配体直接激活PPARγ转录因子，从而增强线粒体氧化磷酸化与免疫抑制功能。