今天给大家解读的是南京医科大学沈洪兵院士团队在《Cell Genomics》上发表的重磅文章（IF=17.9），标题为 “Single-cell eQTL mapping reveals cell-type-specific genetic regulation in lung cancer”（单细胞 eQTL 图谱揭示肺癌中细胞类型特异性遗传调控）。

🌟研究思路设计🌟
1️⃣‌大规模单细胞与遗传数据整合‌
构建包含 222 名受试者的 LungSCeQTL 队列，获取正常肺组织单细胞 RNA 测序数据（562,255 个细胞）及血液 SNP 基因分型数据，鉴定出 17 种主要细胞类型；通过 FastQTL 工具进行 cis-eQTL 分析，筛选出 4,341 个独立 eQTL 和 2,768 个 eGene，其中超 60% 的 eQTL 具有细胞类型特异性（图2、图3）。
2️⃣‌细胞类型特异性遗传调控解析‌
通过 MASHR 分析评估 eQTL 在不同细胞类型间的共享程度，发现谱系内细胞（如 AT2/AT1 细胞）的 eQTL 共享比例更高；对比 bulk RNA-seq 数据，证实 48.3% 的单细胞 eQTL 在 bulk 分析中未被检测到，凸显单细胞分辨率的优势；结合 snATAC-seq 数据，验证 eQTL 富集于对应细胞类型的染色质开放区域（图4）。
3️⃣‌肺癌易感基因与细胞类型关联‌
整合 5 项 NSCLC GWAS 数据（含 14,240 例病例和 14,813 例对照），通过共定位分析将 33 个独立风险位点映射到 127 个候选致病基因；发现 AT2 细胞（肺泡上皮细胞）和巨噬细胞（MP）是肺癌遗传易感的核心细胞类型，13 个致病基因在 AT2 细胞中存在显著共定位信号（图5）。
4️⃣‌ novel 易感基因挖掘与功能验证‌
通过细胞类型特异性 TWAS 分析，鉴定出 24 个 novel 肺癌易感基因（如 DLX3、CLDN18）；在 AT2 细胞中验证 DLX3 的功能，证实其 rs3848456 位点变异可增强 enhancer 活性，过表达 DLX3 能促进细胞增殖并诱导恶性表型转换；结合 DGIdb 数据库，筛选出 14 个可成药靶点（图6、图7）。

📚本研究通过 “大规模队列构建 - 单细胞 eQTL 图谱绘制 - 遗传易感机制解析 - 功能验证与临床转化” 的完整链条，首次在单细胞水平揭示肺癌遗传易感的细胞类型特异性调控网络，明确 AT2 细胞和巨噬细胞是肺癌遗传风险的关键介质，为肺癌的精准筛查、靶向治疗提供了全新的遗传靶点与理论依据，是多组学整合研究的典范。