酶也能“搭桥”？科学家揭秘自然界如何用“分子魔术”构建大环药物骨架

你有没有想过，那些从土壤细菌中提取的神奇抗生素，比如红霉素、万古霉素，为什么能如此稳定又高效地发挥作用？答案往往藏在一个精巧的“闭环”结构里——大环内酯。这种由12个以上原子组成的环状分子，就像一个坚固的戒指，把活性基团牢牢锁住，既增强了稳定性，又提升了与靶点的结合能力。

长久以来，科学家们认为这类大环结构主要靠一种叫“硫酯酶”的酶来“收尾打结”。但最近，南京大学张博副教授和戈惠明教授团队的一项突破性研究，揭开了自然界另一种令人惊叹的“搭桥”策略——利用NTF2样蛋白，通过亚胺离子催化，一气呵成完成立体选择性迈克尔加成与克脑文盖尔缩合，构建出独特的四氢呋喃稠合大环碳环结构。这项成果不仅拓展了我们对天然产物生物合成的认知边界，更为未来设计新型生物催化剂打开了大门。

故事要从两种名为Akaeolide（AKA）和Mangromicin（MAN）的15元大环聚酮类化合物说起。它们结构独特，不含常见的内酯键，而是完全由碳原子构成的“碳环”，这暗示着一条与众不同的合成路径。

研究团队首先在基因簇中找到了关键角色：一个细胞色素P450酶（AkaP1/ManP1）和一个NTF2样蛋白（AkaM/ManM）。他们发现，P450酶负责将线性前体末端的甲基一步步氧化成醛基，为后续的“搭桥”反应准备好活性位点。

真正的魔术师是那个起初被认为只参与核转运的NTF2样蛋白AkaM。当它遇到带有醛基的前体时，其活性口袋中的一个关键赖氨酸残基（Lys109）会与醛基发生反应，形成一个高活性的亚胺离子中间体。这个中间体就像一个“活化开关”，极大地增强了底物的亲电性。

为了“捕捉”到这个转瞬即逝的亚胺离子，研究人员巧妙地使用了硼氢化钠（NaBH₄）进行还原捕获，并通过质谱和蛋白质组学分析，确凿无疑地证明了赖氨酸与底物之间形成了共价连接。一旦这个中间体形成，AkaM就像一位技艺高超的雕塑家，利用其活性口袋内的疏水隧道和精确排布的氨基酸残基（如色氨酸W31和天冬氨酸D97），引导底物分子进行一次高度立体选择性的迈克尔加成，先构建出四氢呋喃环。

但这还没完！紧接着，同一个酶又催化了一次克脑文盖尔缩合反应，将分子两端彻底“焊接”起来，最终形成那个15元的大环骨架。整个过程一气呵成，效率惊人。

更令人兴奋的是，通过基因挖掘，研究团队发现这种催化机制并非孤例。在数据库中找到了上百个AkaM的同源蛋白，它们广泛存在于各种聚酮类化合物的生物合成基因簇中。这意味着，亚胺离子催化的串联大环化可能是自然界构建复杂大环分子的一种普遍而高效的策略。

这项研究不仅解开了AKA和MAN等天然产物的生物合成之谜，更重要的是，它将有机化学中强大的亚胺离子催化（2021年诺贝尔化学奖主题）与生物催化完美地联系了起来。这些NTF2样蛋白拥有宽敞的底物结合通道和可塑性强的活性口袋，使其成为未来酶工程和合成生物学领域极具潜力的“底盘”工具，有望被改造用于合成更多具有药用价值的新型大环化合物。

大自然的智慧总是超乎想象。一个曾被忽视的“搬运工”蛋白，竟然掌握着构建复杂分子的精妙“搭桥”技术。这再次提醒我们，生命科学的前沿，永远充满了等待被发现的惊喜。

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参考文献:   Cheng Li Liu, Bo Zhang, Cheng Yuan Yuan et al. Structural and mechanistic insights into iminium-catalysed macrocyclization by nuclear transport factor 2-like enzymes. Nature Synthesis (2026) DOI: https://doi.org/10.1038/s44160-025-00989-z

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