Cell子刊 | 南京大学庄君龙等团队发现驱动膀胱癌的转移与化疗耐药的调控新机制
新兴证据强调乳酸化是代谢与肿瘤进展之间的关键联系。2026年2月3日，南京大学庄君龙、郭宏骞及刁文丽共同通讯在Cell Reports 在线发表题为“Delactylation of the tumor suppressor ARHGDIB drives metastasis and chemoresistance in bladder cancer”的研究论文。本研究通过整合乳酰化修饰组与蛋白质组分析，描绘出膀胱癌中蛋白质赖氨酸乳酰化的整体图谱，鉴定出Rho二磷酸鸟苷解离抑制因子β（ARHGDIB）的赖氨酸47位（K47）和赖氨酸50位（K50）为乳酰化修饰位点。组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）介导的去乳酰化修饰会抑制ARHGDIB的抑癌功能，进而促进膀胱癌的转移与顺铂耐药。机制上看，ARHGDIB的脱乳化降低了其对Rac1的结合亲和力，促进Rac1膜的易位和活化。这一过程会通过Rac1-MRN-ATM-CHK2信号轴增强肿瘤细胞的DNA损伤修复能力。临床研究发现，ARHGDIB-K50位点的乳酰化水平降低与膀胱癌的顺铂耐药及患者不良预后密切相关。I类HDAC抑制剂恩替诺特可通过抑制ARHGDIB的去乳酰化修饰，与顺铂产生协同抗肿瘤作用。综上，本研究揭示了一种独特的调控模式，抑癌蛋白的去乳酰化修饰可驱动肿瘤转移与化疗耐药；而以HDAC抑制剂靶向调控乳酰化修饰的动态变化，或为膀胱癌的临床干预提供新的思路与方向。
膀胱癌是一种常见且恶性的泌尿系统肿瘤，复发率和死亡率都很高。以顺铂为基础的全身一线联合化疗对半数以上初发或继发性转移性膀胱癌患者疗效不佳，且带来的长期生存获益极其有限。DNA损伤修复（DDR）是导致顺铂耐药的主要原因。表观遗传改变指不依赖于基因序列变化、可调控基因表达的DNA、RNA及蛋白质修饰，这类改变可通过异常调控DDR 相关机制，参与肿瘤细胞的顺铂耐药过程。已有大量研究证实，乙酰化、甲基化、泛素化等经典的蛋白质翻译后修饰（PTM）在调控膀胱癌顺铂耐药机制中发挥关键作用。但非经典赖氨酸修饰是否通过调控DDR 通路参与化疗耐药的调节，目前相关证据仍不充分。乳酸作为瓦博格效应的终产物，参与细胞增殖、迁移、血管生成、免疫调节等多种细胞生物学过程。2019年，赵课题组鉴定出一种新型蛋白质翻译后修饰乳酰化，乳酰化修饰组学的出现，极大提升了人们对特异性蛋白乳酰化修饰及其对应位点的认知。在肿瘤学领域，乳酰化被广泛证实参与促肿瘤发生过程，尤其是通过对癌蛋白的位点特异性修饰驱动肿瘤进展。抑癌蛋白p53发生乳酰化修饰后也会出现功能失活，进而参与肿瘤发生。迄今为止，尚无明确证据表明乳酰化修饰可维持或增强抑癌蛋白的功能。ARHGDIB是一种经典的RhoGDP（鸟苷二磷酸）解离抑制剂，阻止GDP从RhoGTP酶中解离，从而在细胞质中封存RhoGTP酶。这种抑制阻断了其向细胞膜的迁移，抑制促肿瘤信号的释放，最终产生转移抑制作用。本研究旨在通过整合乳糖和蛋白质组分析，首次呈现Kla在膀胱癌中的全球性剖面。研究证明，组蛋白脱乙酰化酶（HDAC）2介导的脱乳化破坏了ARHGDIB与Rac1的结合，促进Rac1转位至膜并恢复其活性，从而逆转其抑制膀胱癌转移的能力。ARHGDIB的K50位点乳酰化水平降低可通过调控DDR机制导致顺铂耐药。ARHGDIB-K50乳酰化（K50lac）水平较低的患者，新辅助化疗（NAC）获益更少，且预后更差。值得关注的是，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的HDAC抑制剂恩替诺特，与顺铂联用可产生协同抗肿瘤效应。上述研究结果表明，ARHGDIB去乳酰化修饰是调控膀胱癌转移潜能和顺铂疗效的关键因素，提示靶向调控ARHGDIB的乳酰化修饰或为提高肿瘤化疗敏感性的潜在策略。10.1016/j.celrep.2026.116941内容为【iNature】公众号原创，
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