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IF 10.7!南京医科大太牛了!单细胞 + 空间转录组 + MR,再加一项关键技术,直冲 10 分 Top 刊

2026-03-23 17:59:46

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作者在选题上特别聪明，没去扎堆追新概念，而是把单细胞测序、空间转录组、孟德尔随机化（MR）这三大工具玩出了新花样，融合得堪称教科书级别。先用单细胞测序解析免疫微环境的整体特征，摸清核心细胞亚群的底细；再用孟德尔随机化从遗传学角度，精准筛选出真正调控疾病的核心基因，排除假阳性；接着靠空间转录组还原肿瘤转移的空间特征，把分子机制和空间定位结合起来；最后还巧妙结合影像组学，让分子信号和临床病理特征联动，实现了基础到临床的衔接。

这种从单细胞表型，到遗传学验证，再到空间定位，最后落地临床的层层递进式研究思路，直接把文章的科学价值和立意拉满了！更关键的是，这套思路的可复现性超高，就像一套标准化科研模组：单细胞负责发现核心现象，空间转录组负责精准定位，影像组学实现临床转化，孟德尔随机化夯实因果关联。四大模块相互支撑、环环相扣，把研究的深度和完整性拉到极致，照着这套逻辑做，想不发高分都难！

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中文标题：淋巴结转移相关的TFF3相关生态位时空映射：将放射基因组特征与免疫生态系统重塑整合

发表期刊：Research (Wash D C)

影响因子：10.7/Q1

研究背景

腋窝淋巴结转移（ALNM）是影响原发性乳腺癌（PBC）患者生存预后与免疫治疗响应的关键因素，但转移与非转移型乳腺癌的肿瘤异质性及分子机制尚未明确，需通过多维度研究挖掘精准治疗靶点与预测工具。

研究思路

临床层面：纳入 396 例乳腺癌患者，结合 TCGA 数据库和佛山医院队列，分析转移与非转移患者的生存差异；

单细胞层面：对 8 例患者样本进行 scRNA-seq 测序，解析 85,526 个细胞的转录组特征，鉴定关键免疫亚群；

多组学整合：联合空间转录组（ST）、批量 RNA-seq、蛋白质组学，结合孟德尔共定位分析，筛选核心调控基因；

功能验证：通过细胞增殖、迁移、管形成实验及小鼠异种移植模型，验证关键基因功能；

药物筛选：利用药物基因组学技术，寻找靶向关键通路的潜在药物。

研究结果

1.ALNM+与ALNM− PBC之间的生存预后及肿瘤生态系统

通过多临床队列、单细胞转录组、多组学及体外实验系统解析原发性乳腺癌腋窝淋巴结转移（ALNM）的不良预后机制。对 396 例患者及 TCGA 数据证实，ALNM 阳性患者生存期显著更差；scRNA‑seq 质控后获得 85,522 个细胞，分群鉴定出 B 细胞、内皮、上皮、成纤维、巨噬、肥大、壁细胞、浆细胞、T/NK 细胞、DC 共 10 类主要细胞亚群；免疫检查点分析显示，ALNM 阳性乳腺癌中以TIGIT–NECTIN2为核心通路，而非传统 PD‑1/PD‑L1，提示该通路是潜在治疗靶点。

2.ALNM+ 和 ALNM− PBC 中免疫细胞的景观

肿瘤免疫微环境（TME）对癌症发展至关重要。研究发现，高神经信号亚型患者免疫细胞（CD4⁺T、CD8⁺T、DC细胞）及促炎M1巨噬细胞丰度更低，抗炎M2巨噬细胞更多，呈免疫抑制表型；低神经信号亚型免疫检查点基因（CTLA4、PDCD1等）高表达，更易从ICI治疗获益。此外，高神经信号亚型中癌症相关成纤维细胞（CAF，尤其iCAF、mCAF）丰度更高，与神经信号正相关，二者通过POSTN等基因互作形成网络，可能促进肿瘤血管生成、形成屏障阻止免疫浸润，协同推动癌症进展与免疫逃逸。

解析乳腺癌ALNM的免疫抑制特征，对淋巴和髓系免疫细胞高分辨率分群发现：ALNM+组淋巴免疫细胞中初始T细胞减少、增殖T/耗竭CD8+T细胞富集，CD8+T细胞毒性/耗竭及CD4+Treg免疫检查点评分均最高；髓系中CCL13/CXCL10等阳性巨噬细胞浸润更高且免疫调控等功能更强，cDC1比例及糖酵解/氧化磷酸化评分也更高，同时明确了T细胞、巨噬细胞、树突状细胞的分化轨迹及状态转变的基因表达变化。

3.ALNM+ 和 ALNM− PBC 的异质性景观

分析转录组模式与克隆进化表征乳腺癌癌细胞异质性，通过InferCNV鉴定出19686个恶性上皮细胞并注释2个主要肿瘤细胞亚群；发现PBC受CNVs调控，癌细胞存在特定染色体扩增/缺失，且ALNM+与ALNM− PBC亚克隆进化轨迹异质；伪时间轨迹和RNA速度分析显示，ALNM− PBC亚群有向ALNM+恶性表型转化的趋势，且ALNM+ PBC的G2M期更长，增殖和有丝分裂活性更强。

进一步从簇内亚群解析癌细胞异质性，鉴定出增殖、转移等6种不同功能的表达程序，还发现其存在3对共现、2对互斥的功能互作模式；并从转移程序中筛选特征基因，结合TCGA数据构建了LASSO预后风险模型，经多临床终点验证，该模型评分越高患者生存结局越差，荟萃分析也证实了模型的预后价值。

4.基于放射学特征和TFF3基因表达的机器学习联合预测

分析scRNA-seq样本鉴定出增殖、转移等6个乳腺癌保守表达程序，发现转移模块富集TFF3等基因，且ALNM+乳腺癌中EMT评分更高、MAPK通路更活跃，孟德尔共定位分析证实TFF3是乳腺癌转移核心候选基因；基于TFF3表达和影像特征构建的放射基因组风险评分模型预测效能良好，整合放射组学与基因组数据的XGBoost模型进一步提升预测精度，且该模型分层的差异基因集富集于EMT等乳腺癌转移相关通路，证实其生物学价值。

5.解码PBC中TFF3、MAPK和EMT评分的单细胞和空间转录组

整合多数据库及空间转录组验证TFF3表达特征与调控关联：泛癌单细胞数据显示TFF3主要表达于恶性上皮细胞，HPA和GTEx数据证实其在乳腺癌中高表达、免疫细胞中几乎无表达；结合单细胞与空间转录组分析，进一步验证TFF3定位于乳腺癌恶性上皮细胞，且其表达与转移程序、MAPK通路激活及EMT评分均呈正相关。

6.TFF3加速了体内和体外BRCA细胞的增殖

以三阴性乳腺癌细胞系为对象，通过体内外实验验证TFF3对乳腺癌细胞增殖的调控作用：体内构建裸鼠异种移植模型，敲低MDA-MB-468细胞的TFF3后，肿瘤的重量、体积显著降低，Ki67表达也下降，证实TFF3促进乳腺癌细胞体内增殖；体外实验发现，TFF3在乳腺癌肿瘤组织、ALNM+患者及乳腺癌细胞系中均高表达，对其进行敲低/过表达后，CCK-8、克隆形成等增殖实验均证实，TFF3能显著促进乳腺癌细胞的体外增殖。

7.TFF3在体外和体内促进了BRCA的LNM

通过体内外实验证实TFF3经MAPK通路调控乳腺癌迁移、淋巴管生成及淋巴结转移：Transwell和淋巴管生成实验显示，TFF3敲低抑制乳腺癌细胞迁移和体外淋巴管生成，过表达则相反；小鼠足垫模型证实，TFF3敲低显著降低体内淋巴结及足垫肿瘤的重量和体积。

蛋白层面发现，TFF3表达与MAPK通路蛋白（JNK2、p38MAPK）、转移相关蛋白（MMP2、N-钙粘蛋白）正相关，其敲低/过表达会相应下调/上调p-ERK1/2、p-p38等MAPK通路磷酸化蛋白水平；曲美替尼救援实验进一步验证，TFF3主要通过激活MAPK信号通路，调控EMT通路，进而促进乳腺癌的增殖与淋巴结转移。

8.6-巯基嘌呤在体外抑制乳腺癌的增殖和淋巴结转移

研究证实TFF3高表达会增强乳腺癌对多种靶向、化疗及免疫治疗的耐药性，还与免疫微环境抑制相关；通过算法筛选出靶向TFF3的6-MP，体外实验表明其可抑制乳腺癌细胞增殖、迁移和淋巴管生成，下调MAPK通路及转移相关蛋白，且TFF3过表达能逆转其作用，证实6-MP可靶向TFF3抑制乳腺癌增殖和淋巴转移。